中枢神经系统药理作用第十二章镇静催眠药

1、1中枢神经系统药理作用第十二章 镇静催眠药2第一节 睡眠与觉醒睡眠障碍 1）应激状态或环境改变破坏了机体的正常生物学规律；2）精神性或躯体性疾病；3）不适当的药理学影响。3第二节 镇静催眠药 一、苯二氮卓类 4药理作用及用途1 抗焦虑和镇静作用: 小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用, 可显著改善紧张、焦虑、激动和失眠等症状。 主要用于焦虑症。2 催眠作用: 小剂量镇静，大剂量催眠 对快波睡眠影响小, 安全范围大，停药后反跳现象轻,不引起麻醉 用于失眠症53 抗惊厥作用和抗癫痫作用: 有很强的抗惊厥作用, 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。 地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。4

2、 中枢性肌松作用: 肌松，降低肌张力 可用于缓解中枢神经病变及局部病变引起的肌肉强直或肌肉痉挛。6 作用机制 苯二氮卓类受体分布与-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体基本一致, 两种受体都位于抑制性神经元的突触后膜上, 空间上相距很近。 GABAA受体与Cl-通道相偶联, 是Cl-通道的门控受体, 当GABA与受体结合后, Cl-通道开放频率增加, Cl-内流增多, 使神经细胞超极化, 产生抑制性效应。 与苯二氮卓受体结合后, 通过促进GABA与GABAA受体结合而使 Cl-通道开放的频率增加, 使更多的 Cl-内流, 从而产生多种中枢性抑制作用。7不良反应 口服毒性小, 安全范围大, 连续

3、用药可出现头昏、嗜睡、乏力等。 大剂量偶致共济失调、震颤、皮疹、白细胞减少等。 静注过量可致昏迷和呼吸抑制。 耐受性、习惯性和成瘾性： 大剂量应用时可产生。比巴比妥类发生率低。8二、 巴比妥类药物及分类 药动学 1 吸收、分布: 口服或肌肉注射都易吸收, 吸收后迅速分 布, 进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。 再分布 2 蛋白结合: 与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率。 硫喷妥80%, 巴比妥5%。 3 消除 :高脂溶性者主要为肝药酶代谢, 作用维持时间短; 脂溶性低者大部分以原型经肾脏排泄。排泄慢, 作用维持时间较长。 尿液碱化使肾小管再吸收减少, 促进药物的排泄, 是解救巴比妥类药物中

4、毒的重要措施之一。9作用与用途 1 镇静催眠: 缩短入睡时间, 减少觉醒次数 延长慢波睡眠时间, 相对缩短快波睡眠。 2 抗惊厥、抗癫痫: 大剂量时有抗惊厥作用, 用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 3 麻醉及麻醉前给药: 硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用; 苯巴比妥或戊巴比妥可作为麻醉前给药, 以消除患者手术前的精神紧张。 4 增强中枢抑制药的作用 5 预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸10 不良反应1、 后遗作用: 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、 呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。 2、

5、耐受性: 短期内可产生。 3、 依赖性: 精神依赖性: 躯体依赖性: 长期应用停药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。4、呼吸系统：中等剂量，大剂量 11药物相互作用 为肝药酶诱导剂，加速自身代谢产生耐受，加快其它药物的代谢使药效降低, 如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。急性中毒及解救 一次吞服大量或静脉注射过量过快, 都可致急性中毒, 表现昏迷, 呼吸抑制,血压下降, 心动过速, 皮肤发绀, 体温降低, 瞳孔散大。 抢救措施： 对症以维持呼吸和循环功能。洗胃、导泄,碱化尿液 12第三节 其它镇静催眠药水合氯醛 口服易吸收, 主要在肝脏还原成中枢抑制作用更强的三氯

6、乙醇。口服10%溶液一般于15分钟起效, 1小时后作用达高峰, 维持6-8小时。催眠作用快速可靠, 可引起接近正常的生理睡眠, 不缩短快波睡眠时相, 无后遗作用。用于 (1)催眠: 特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠; (2)抗惊厥: 可用于对抗破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。13第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药自学14第十四章、 抗精神失常药 P135精神失常由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。药物分类： 抗精神病药 抗抑郁症药和抗躁狂症药 抗焦虑症药15第二节 常用抗精神病药（P137）主要用于治疗精神分裂症和躁狂症。 精神分裂症：是以思维、情

7、感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。 基本表现为： （1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性； （2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境协调； （3）意志活动减退或缺乏。 发病与多巴胺功能亢进有关，即认为精神分裂症是中脑边缘系统DA功能亢进。16脑内四条多巴胺能神经通路：1、 中脑-边缘系统和中脑皮质系统通路：细胞体位于中脑顶盖，投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层，与思维、精神、情绪和行为活动有关。 2、 黑质-纹状体通路： 细胞体集中在黑质，神经纤维到达纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，正常情况下起抑制作用，和起兴奋作用的胆

8、碱能神经处于平衡协调状态。 3 、结节-漏斗通路：神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，神经纤维至正中隆起，与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断, 可引起内分泌机能紊乱。4、在延脑催吐化学感受区（CTZ）也有D2受体, 兴奋该受体有催吐作用。17氯丙嗪（冬眠灵）药动学 吸收：不规则，2-4小时血药浓度达高峰，作用持续6小时，结合90%。 分布： 全身各组织。脑中浓度可达血浆的10倍， 代谢和排泄： 肝脏代谢，肾脏排泄 该药首过效应明显，不同个体服用相同剂量，血药浓度可相差10倍以上，因此应注意用药个体化。氯丙嗪在脂肪组织中有蓄积，排泄缓慢，老年患者消除速度慢，应注意调整用量。相关构效关

9、系P13818药理作用与临床应用阻断DA受体，阻断受体和M受体。1、 中枢神经系统 (1) 抗精神病作用： 竞争性阻断中枢D2受体而起作用。 正常人： 安定、镇静、感情淡漠， 精神病人：快速控制兴奋躁动, 治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好，控制症状，无根治作用。须长期服药。 治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状，6周-6个月显效。19（2）镇吐作用：强。阻断CTZ的D2受体，抑制呕吐中枢， 前庭呕吐无效。抗呃逆。用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆, 晕动病呕吐效差。（3）降温作用：抑制丘脑下部的体温调节中枢，能降低发热和正常人的体温用于低温麻醉。 冷血动物

10、 冬眠合剂 (4) 加强中枢抑制药的作用：（5）对椎体外系的影响20 2 自主神经系统 (1) 受体阻断作用： 翻转肾上腺素的升压效应。 (2) M受体阻断作用：较弱，大剂量可引起口干、视物模糊、便秘、尿潴留等副作用。3 内分泌系统 阻断结节-漏斗通路中的D2受体，使一些下丘脑释放因子的量减少。 (1) 减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加, 引起乳房肿大及溢乳; (2) 抑制促性腺激素释放激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少, 引起月经紊乱和排卵延迟。21 不良反应1一般不良反应： 中枢抑制： 作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等； 阿托品样作用： 鼻塞、口干、视力模糊、心

11、动过速、便秘等。2锥体外系反应：是长期大量服用后最常见的副作用， （1）帕金森综合征： （2）急性肌张力障碍：主要为舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难，多在服药后1-5天内出现。 （3）静坐不能 原因：阻断黑质-纹状体通路中的DA受体，胆碱能神经功能相对占优势。 抗胆碱治疗而不能用左旋多巴。 22（4）迟发性运动障碍：又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈样动作，系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化；中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复 。 原因：使DA上调，受体的敏感性增

12、加或反馈性促进突触前膜释放DA，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。3体位性低血压： 不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。4过敏反应：常见皮疹，多型性红斑、荨麻疹等，停药可消失。 5内分泌紊乱：长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状，包括乳房肿大泌乳，月经停止等 23第三节 抗躁狂抑郁症药 与脑内单胺类功能失调有关 5-HT缺乏是其共同的生化基础 NA功能亢进为躁狂。 NA功能不足则为抑郁， 24一、抗抑郁症药（P142）基本表现（1）情绪低落 （2）思维活动减慢 （3）行动迟缓，少动25米帕明(丙咪嗪)药动学 吸收：口服吸收快，个体差异大。半衰期2-8h。 结合：90%左右。 分布

13、：广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多， 代谢：肝脏代谢，代谢产物地昔帕明有显著的抗抑郁作用， 排泄：大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄。三环类抗抑郁药的代表26药理作用1 中枢神经系统： 正常人：头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降， 抑郁病人：精神振奋，情绪高涨，起效慢 机制： 抑制突触前膜对去甲肾上腺素（NA）及5-羟色胺的再摄取。 阻断突触2受体，使交感神经末梢NA增加，并使2受体数目下调。272 植物神经系统：阻断M受体,阿托品样作用： 3 心血管系统：血压下降，心跳加快，体位性低血压及心律失常。【应用】 抑郁症：用于各型抑郁症的治疗。首选药, 精神分裂症的抑郁状态较差。 起效缓慢，连续用药

14、2-3周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。28不良反应1抗胆碱作用：可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升高、心悸等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。 2心血管系统：体位性低血压、心动过速、心律失常和传导阻滞， 高血压、心脏病患者应慎用或禁用。 3中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。 4其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。29其他抗抑郁药：马普替林 选择性NA摄取抑制剂, 具有广谱、起效快和副作用少等优点。临床上用于各型抑郁症，老年性抑郁症患者尤为

15、适用。米安舍林 抑制突触前膜2受体，对伴有抑郁的焦虑症有效。单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 苯乙肼、异唑肼和反苯环丙胺,抑制NA、5-HT等降解。 毒性较大，用药后可有头痛、头晕、体位性低血压、多汗、震颤、易激动、无力、白天困倦等不良反应。 服药期间禁食含大量酪胺的食物。舍曲林（sertraline）和曲唑酮（trazodone）等。第三代抗抑郁症药物，治疗轻、中度抑郁症的疗效与三环类抗抑郁症药相似, 副作用少。30第四节、抗躁狂症药基本表现 （1）情绪高涨 （2）思维活动加速 （3）活动增加31碳酸锂药理作用抗躁狂作用：治疗量对正常人影响小躁狂症患者：言语、行为恢复正常。机制：抑制脑内NA和D

16、A的释放并促进突触前膜的再摄取，使突触间隙NA 浓度减少而控制躁狂症。抑制肌醇磷酸酶，抑制三磷酸肌醇（IP3）脱磷酸化生成肌醇，使脑内磷脂酰肌醇4、5二磷酸（PIP2）含量减少，从而产生抗躁狂作用。临床应用 治疗躁狂症, 躁郁症的躁狂状态，精神分裂症的兴奋躁动状态。与抗精神病药合用有协同作用。32不良反应锂盐安全范围小，不良反应多。1. 恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿等，常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失。2. 抗甲状腺作用，甲状腺功能低下或甲状腺肿大。3. 中毒 中枢神经系统症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤等，应立即停药，静滴生理盐水可

17、促进锂的排泄。血锂浓度监测，如高达2.0 mmol/L时，应立即减量或停药。降温止呕氯丙嗪，精神分裂可安定。控制躁狂碳酸锂，对抗抑郁丙咪嗪（米帕明）。33第十五章 治疗神经退行性疾病药物抗帕金森病药 老年痴呆药自学34第十六章 镇痛药（P155） 35 疼痛的两方面的意义：是机体受到不良刺激或损害的信号和反应， 使机体免受伤害。 但可引起生理功能的紊乱甚至休克。 疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。36 分类：中枢性镇痛药 解热、镇痛、抗炎药 概念：作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，对其它感觉无影响，意识保持清醒的药物。 本类药物属

18、麻醉性镇痛药。 特点：镇痛作用强大；反复应用易成瘾。37第一节：痛觉阿片受体（表16-1） 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质：痛觉传入、整合、感觉 边缘系统、蓝斑核：情绪、精神活动。 中脑盖前核：缩瞳 孤束核：镇咳、呼吸抑制、交感张力降低 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：胃肠活动。 内阿片肽 甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽 内啡肽、内啡肽、强啡肽 迄今已经发现近20种与阿片生物碱类作用类似的肽类。38阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如菲类：吗啡和可待因罂粟碱。异喹啉类：具有平滑肌松弛作用。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、止泻等。由于疗效

19、显著，有“天赐良药”的美名。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。第二节、阿片生物碱类镇痛药39吗啡 （重点药物） 【药动学】 吸收：口服吸收，有首过效应，故常注射给药。 结合：三分之一 分布：广泛，少量透过血脑屏障进入中枢而发挥作用。 代谢：大部分在肝，与葡萄糖醛酸结合，10%成为去甲吗啡 排泄：肾，少量乳汁、胆汁排泄。 注意：可透过胎盘屏障，胎儿血脑屏障功能较差，又能经乳汁分泌，故应用时应注意。40【药理作用】1. 中枢神经系统 镇痛、镇静作用 镇痛：作用强大，对持续性的钝痛优于间断性的锐痛。皮下注射510mg即可减轻或消除疼痛。 作用于脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管 镇静：消除

20、疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。可有镇静、欣快舒适感。 作用于边缘系统、蓝斑核。41 抑制呼吸 小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅，是中毒致死的主要原因。 机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢 对CO2的敏感性，抑制延髓脑桥的呼吸 （调整）中枢 镇咳：作用于孤束核（是舌咽神经、迷走神经的 中枢核团）的阿片受体，抑制咳嗽反射（可待因代替） 催吐、缩瞳： 催吐：延脑极后区的CTZ。恶心和呕吐，长期用药消失 缩瞳：中脑盖前核。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一 项指标。42 2. 消化系统 （兴奋平滑肌，P159） 3. 心血管系统 扩血管：引起体位性低血压，颅内压升高，原因： 促使组胺释放， 抑

21、制中枢使交感神经张力下降 抑制呼吸，使体内CO2升高，使脑血管扩张，颅内压升高。43【临床应用】 1. 镇痛： 2. 心源性哮喘： 镇静，可消除患者的紧张情绪，降低氧耗。 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性。使急促 的浅表呼吸得以缓解。 扩血管，降低外周阻力。 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。 3. 止泻：急慢性消耗性腹泻。 注意：细菌感染者应同时应用抗生素。44【不良反应】1. 治疗量下引起：恶心、呕吐、便秘、排 尿困难、体位性低血压、呼吸抑制等。 2. 耐受性和依赖性 戒断症状：兴奋、失眠、腺体分泌增加、震颤，呕吐、腹泻焦虑、瞳孔散大。 根据麻醉药品管理条例，连续用药不得超过1周。

22、 耐受性表现：需求量增大及用药间隔时间缩短；可能： 血脑屏障对药物的通透性降低 机体内产生了对抗物质有关； 主要由于神经组织对吗啡的适应性。45可待因 作用：镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4。镇静作用弱，抑制呼吸作用轻。 用途：无痰干咳，及剧烈频繁的咳嗽。 注意：可致依赖性，不宜持续应用。46第二节 人工合成镇痛药阿片生物碱类镇痛药具有很强的镇痛作用，但结构复杂、全合成难度大，同时没有解决吗啡毒性大和易成瘾的问题。简化吗啡的基本结构入手，合成一些较好的代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮等。它们不具有吗啡的基本结构，但仍然作用于阿片受体。47哌替啶 （P161） 杜冷丁【作用】1. 中枢神

23、经系统：与吗啡相似，较弱。持续时间短。 镇痛，镇静 抑制呼吸 催吐：兴奋CTZ 无镇咳作用 可成瘾 眩晕：可增加前庭器官的敏感性48哌替啶2. 平滑肌：类似吗啡，但较弱。 肠道：提高张力，不致便秘。也无止泻作用。 胆道：平滑肌痉挛，提高胆内压，比吗啡弱。 支气管平滑肌：影响小，大剂量可致收缩。 子宫：不对抗催产素对子宫的作用。不缩短 产程。3. 心血管 体位性低血压：同吗啡 脑血管扩张：抑制呼吸使CO2积蓄。49 1. 镇痛： 创伤性疼痛、手术后疼痛。内脏绞痛。晚期癌痛，产前24小时不用。2. 麻醉前给药及人工冬眠 【不良反应】 治疗量与吗啡相似：恶心、呕吐、体位性低血压、眩晕等 久用易成瘾

24、抑制呼吸 震颤、肌肉痉挛、惊厥：与其代谢产物去甲哌替啶有关。【临床应用】50芬太尼 镇痛比吗啡强80倍，可用于各种剧痛。也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。不良反应可用纳洛酮对抗。 禁忌 支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引起的昏迷患者。51*美沙酮methadone口服,肝脏代谢、肾脏排泄，t1/2超过24h。美沙酮类似吗啡；持续时间长于吗啡，耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻；成瘾者的脱毒治疗。创伤、术后、晚期癌症及多种原因引起的剧烈疼痛。不良反应：眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、 便秘、直立性低血压等。禁用于分娩止痛。（呼吸抑制时间

25、较长）52曲马朵 tramadol曲马朵镇痛强度约是吗啡的1/10， 激动m受体，抑制中枢神经系统5-HT和NA的再摄取 临床用途同吗啡长期或大剂量服用可以成瘾，停药后的戒断反应非常强烈，不亚于毒品，故不用于一般性疼痛。 53 纳洛酮 （P164） 拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用。与受体亲合力大于吗啡和脑啡肽 用于：解救吗啡中毒强痛定，杜冷丁；作用稍逊也成瘾。二氢埃托芬太尼，镇痛最强小毒性。成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品54镇痛药应用的基本原则一、 非麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药是一类成瘾性小，未列入麻醉药品品种目录的药物，俗称非成瘾性镇痛药。镇痛作用：成瘾性镇痛

26、药非麻醉性镇痛药解热镇痛药。本章：喷他佐辛、曲马朵、罗通定、奈福泮和高乌甲素。55二、 癌症病人止痛的阶梯疗法 对轻度疼痛患者，给予阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛抗炎药； 对中度疼痛患者，选用可待因、曲马朵、罗通定，或可待因与解热镇痛抗炎药合用； 对剧烈疼痛患者，使用吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等。56三、毒品与戒毒中华人民共和国刑法第357条规定，毒品是：鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因，以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的精神药品（巴比妥类、苯二氮卓类、苯丙胺类等）和麻醉药品。广义的毒品还包括毒品原植物和毒品直接前体物，如制造鸦片和海洛因的罂粟、提取可卡因的古柯或大麻植物、制造冰毒的麻黄碱等。摇头丸是继冰毒之后一种新的苯丙胺类兴奋剂，学名3,4亚甲基二氧基甲苯丙胺（MDM