中药制剂质量过程控制与精细制造ppt课件

1、中药制剂质量过程控制与精细制造江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 报告提纲 现状 问题过程 精细 机遇 挑战思绪 案例提 纲 实现海量信息的筛查、分析与决策大数据可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容云计算有效协助和取代人类进展高质量、高效任务机器人实现消费过程的感知、分析、推理、决策的智能控制智能设备快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程，满足个性化需求3D打印新兴科学技术的冲击力利用科技添加产品附加值，提高企业竞争力创新科技将产生宏大影响新兴科技高速开展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者，还是决策者，从业者，都需求时辰顺应趋势，以“不变应万变。我们

2、都在思索的问题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？战略决策协作方式 面对大趋势，对接国家战略创新驱动、智能转型强化根底、绿色开展两化交融：信息化与工业化的高层次深度结合，以信息化带开工业化、以工业化促进信息化。中心就是信息化支撑，走新型工业化道路。强化规范化与科技创新交融，经过科研工程促进规范的构成，经过规范促进科技成果、专利技术转化和快速推行运用。呼应国家战略规划，医药行业在行动强调“提升中药配备制造程度，推进实施中药规范化行动方案，构建中药产业全链条优质产品规范体系，加速中药消费工艺、流程规范化、现代化中药规范化工程：首批建立工程共有全国105家企业参与，涉及中药大种类59种，常用

3、中药饮片101种。国家发改委投入经费7.37亿元。实施年限：2021-2021。根据工程规划，实现中药消费全过程质控规范和产品规范制定任务。“十三五制定专栏5. 推进医药行业两化深度交融：强调制定和提升中药大种类的消费质量控制规范和产品规范，采用PAT技术，提高医药工程工程的数字化设计程度，建立全过程质量追溯体系和数字化管理平台。6现状-工艺和配备存在系列问题实验研讨未充分思索实践消费与需求 研讨脱离大消费不能准确识别、评价并及时处置风险风险管理薄弱工艺粗放工艺参数控制不精准 资源能源损耗严重质控程度低质量控制目的单一过程控制认识淡薄自动化、智能化程度低规范化程度低设备不规范工艺与法规不符 中

4、药制剂消费工艺7浓缩、枯燥环节耗能大 能耗高污染高制剂过程粉尘污染 蒸馏、纯化过程有机污染物的排放 消费效率低消费周期长产质量量不稳定制剂不易成型资源利用率低药材转移率低设备运用率低设备配置同质化严重，缺乏创新消费方式单一规范化程度低溶剂回收率低中药制剂制药设备点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本为什么中药制剂无法 保证过程质量均一性？原 因关键环节要素不清质量规范不健全原料工艺质量关联性不清质量控制方法与技术不完善原料不稳定中药制剂质量过程控制遭遇的实践问题 各操作单元分段化、单一化- 整体性缺失- “头重脚轻废质量量均一性较差 工艺参数与质量相关性差- 现行制剂过程多趋于孤立化

5、，忽视各环节参数与质量的关联性 评价体系不完善- 中药制剂成分复杂，单一成分无法控制制剂质量- 缺乏整体、动态控制体系国际先进质量控制理念经过终端检验实现确认产质量量的目的；优势：工艺固定、偏重于工艺优化和重现，离线分析，控制程度单一；优势：滞后性、不具溯源性、质量规范无法反映药质量量控制重心前移，经过强化影响质量的关键环节的过程控制实现保证产质量量的目的；优势：可及时追溯缘由；优势：“被动监控产质量量设计赋予产质量量内涵；消费过程、产品设计和研讨开发阶段的风险预测及质量控制的全过程；增进过程了解，保证过程的有效性和消费工艺的可调控性QbT质量源于检验QbP质量源于消费QbD质量源于设计QbD

6、定义：在可靠的科学和质量风险管理根底上，预先定义好目的并强调对产品与工艺的了解及工艺控制的一个系统的研发方法质量是设计赋予的，旨在将药质量量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到消费过程、研讨开发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无需检验，实时放行PAT: 经过增进过程了解，确保产质量量强化的是知识，而不只是数据采用PAT的七大步骤风险评价；制定严厉的消费步骤；必需确定每一步骤的临界值；建立监控系统；采取纠正措施；执行验证程序；文件管理。如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂消费实际中，保证制剂均一、稳定、可控怎样做? 如何做？控制什么？怎样控制？化学成分？收率？制剂形状？评价规范如何

7、？怎样实现全过程质量可追溯？控制方法如何？检测手段怎样实现快速、在线化？14粗放精准数据化桥梁各环节亲密配合构成系统整体过程控制精准化 产品制造精细化大数据分析理念精细的质控精良的选材精心的制造精益的消费 大数据分析理念，处理中药制剂消费中实践问题，构建工艺参数与质量相关性影响分析，为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术根底，整体提升中药制剂消费程度TextText过程控制技术PAT在中药消费中开场运用化学属性、物理属性、生物属性中药消费全过程质控规范和产品规范，提高了中成药的质量.质量控制从“单一走向“整体分析技术从“单元走向“集成过程控制从“点走向“线、面质量控制体系日趋完善质量控制技

8、术开展趋势 我们的实际研讨目的经过精准化的过程控制 保证每个单元的产品到达均一稳定 保证最终产品平安有效 建立中药制剂产品保证体系 构成中药制药行业的消费程度提高示范性措施与思绪：建立 “种类工艺数据交融方式对工艺过程精细化研讨提取、醇沉、浓缩、枯燥及灭菌对制药配备的工程原理研讨在线检测技术在制药配备中的集成运用20复方丹参方工艺过程参数对成分的影响温度对丹酚酸B稳定性影响温度对丹参酮IIA稳定性影响浓缩对丹参酮IIA含量影响浓缩对丹酚酸B含量影响丹参45g90%醇渗漉，1.0ml/min渗漉液滤渣50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 277.56 mg丹酚酸B 2.15 mg水提8倍量，1h，2次中

9、速滤纸过滤50旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA 205.75 mg丹酚酸B 1247.373 mg滤液丹酚酸B1316.726 mg丹酚酸B1093.259 mg丹参酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%制剂过程化学成分变化规律板蓝根 浓缩：告依春损失最大(62.5%)，靛玉红(51.9%)，鸟苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)； 醇沉：腺苷损失最大9.07%； 枯燥：鸟苷损失最大14.29%； 制粒：靛玉红损失最大15.87%。浓缩各环节色谱图的聚类分析 浓缩环节是呵斥制剂质量内涵变异的关键环节。 提示化学成分构造一致那么制剂过程含量变化趋势类同图4 板根制

10、剂制备过程不同阶段提取液OH自在基去除率各工艺环节药效活性变化趋势 各环节抗氧化活性缓慢下降； 浓缩过程活性下降最快，高达31.47%，醇沉(7.61%)，枯燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心莲提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%S148.2 1.23S547.0 0.89S945.1 1.42S246.60.26S646.4 1.63S1044.7 1.05S347.9 2.21S745.7 1.58S1143.9 2.31S446.9 1.2S845.2 1.87S1241.9 0.96表 各环节供试品溶液对LPS诱导的

11、巨噬细胞释放NO的抑制造用浓缩环节：Y = 0.9033lnX + 42.164r = 0.9671枯燥环节：Y = -0.41X + 45.74r = 0.9298穿心莲制剂工艺应缩短高温处置时间，有利于临床疗效的发扬。化学成分过程变化规律工艺-成分相关性工艺-药效相关性26提取-浓缩环节成分含量损失率比较 浓缩-枯燥环节成分含量损失率比较 银翘方各环节有效成分损失情况 27层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价 权重系数分别是2.3762，1.2021，1.2021，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.01410.1，根据权重比例加权综合，得到银翘解毒软胶

12、囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法制的干膏综合分依次为：26.04，24.22，15.55 27针对热处置环节损失较多的景象增进过程了解：提取温度、压力工艺参数对质量的影响程度微观分析数据化表征质量传送28 挥发油提取关键技术与配备挥发油提取过程“蒸发温控去乳化机制调控关键技术运用 提出了“蒸发温控去乳化假说，设计了一套挥发油提取设备处理了制药企业消费过程中挥发油提取的共性问题。协助企业处理问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝等60多个中药挥发油的提取浸膏枯燥过程调控及质量构成规律研讨从浸膏枯燥过程讨论不同枯燥方式对浸膏质量的影响中药醇沉过程醇沉工艺：简单？不简单？ 只知道药液密度、加醇量、

13、终醇含量 醇沉过程温度调理？ 醇沉过程的搅拌速度控制？ 如何防止有效成分被包裹？ 醇沉过程沉淀产生的机理？ 醇沉设备如何设计？研讨目的构建沉降速度数学模型构建沉淀物脱水性能数学模型确定质量调控的关键工艺参数总结中药醇沉浸膏质量调控规律含不同杂质类型中药材技术道路醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。醇沉体系特征：沉降速度絮凝体孔隙率沉淀物脱水率分形维数数学模型醇沉机理研讨微观形状外表电荷絮凝体特性理化性质：黏度、外表张力等成分分析：固体保管率、目的或有效成分保管率、 浸膏指纹图谱信息醇沉浸膏质量评价含黏液质、淀粉类药

14、材山楂山药黄芪水牛角粉大黄乳香含果胶类药材含多糖类药材含蛋白类药材含鞣质类药材含树脂类药材影响影响三维模型工序成分药效明确关键影响环节过程质量传送轨迹提高控制程度增进过程了解现场在线自动控制用信息技术提升传统产业 动态提取罐表示图使工序衔接 稳定质量 降低能耗提高劳动消费率 双效浓缩器表示图喷液系统堵塞预警及处置技术-压力、流量预警PLC设定值空气调理(清堵)变频控制喷枪系统喷枪模型压力、流量检测P、F包衣过程喷液系统防堵分级预警系统包衣过程防堵系统螺旋层流式包衣技术问题：喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需求停机进展清堵，费时费力，不能实现延续消费。实际：人工神经网络 模型：管路流量、压力与喷枪堵

15、塞情况的数学模型 包衣喷枪防堵预警系统受堵情况S2/S1与流体流量Q的关系 Q222.58+ 7.312903 (S2/S1)2 8.24194(S2/S1)-234.8968已承当的工程 项 目 名 称来源及编号中药片剂制造过程在线检测的研究国家“十五”重大科技专项健胃消食片、草珊瑚含片生产过程控制技术示范性研究 “十一五”重大新药创制科技重大专项 中药片剂沸腾造粒、包衣过程在线检测技术的研究江西省科技计划重大关键技术攻关与产业化示范科技专项计划片剂包衣过程数字可视化装置 2006年江西省专利实施资助 未来质量控制整体思绪质量控制是以预先设定好的质量目的为起点质量目的涵盖平安性和有效性包括活

16、性、含量、形状、污染等确定质量目的可以影响质量目的的特性又称为关键质量属性，包括物理、化学、生物等性质设定范围、限制，需求直接、间接的控制关键质量属性工艺控制程度是导致质量动摇的重要要素充分了解工艺参数与产质量量属性的关系关键工艺参数对产质量量有潜在影响的要素集合评价各要素对质量目的的影响程度风险评价充分了解产品和工艺根底上，确定输入变量与过程参数的多维空间组合中心是建立多变量统计学模型，预测工艺程度与质量属性的关系设计空间优化保证消费在设计空间确定的操作区域内平稳运转构建一个可调理的管理系统，单元操作控制、在线监测，建立可替代终点质量检验的实时放行与验证战略选择控制战略分析流程整体推进，重点

17、突破研讨内容模块化检测技术系统化控制技术规范化管理技术 物理、化学属性检测技术 模块化建立相应的目的 关键工艺环节数据化 构建模块化过程在线/离线检测技术 物理、化学属性为主线，数学统计方法讨论模板间质量传送及其相关性 关键工艺参数整体控制技术 消费模块SOP文档 控制系统SOP文档质量均一纯化的方法及条件如溶剂浓度、相对密度测定温度、搅拌方法和条件 分别纯化柱的材质型号 精制方法和次数等 浓缩的方法及条件浓缩过程允许的最长受热时间浓缩液的相对密度浓缩液或浸膏的得率范围浓缩液的储存条件和期限 提取物枯燥的方法、温度上限、最长受热时间、真空度、收率范围 灭菌的方法、工艺参数，如灭菌的时间等应实现

18、药材来源、规范的识别预处置方法、条件和工艺参数自动控制提取方法及提取工艺参数控制与采集提取液过滤的方法及条件自顺应性采用 提取过程浓缩过程纯化过程枯燥过程灭菌过程 模块化 一系列参数的生成、采集、修正、储存、处置、控制、记录、检索、备份、恢复、输出与交换，循环等 ，根据中药原处方的性味要求，实现中药制造过程控制的系统化集成。 系统化基于大数据的分析与预 测 实现精准制造便捷决策45浓缩信息孤岛提取信息孤岛枯燥信息孤岛企业资源方案ERP消费制造执行系统 MES数据采集与监视控制系统过程知识管理系统 PKS中药常规消费产生信息孤岛中药精准制造智能部件经过网络衔接，消除信息孤岛中药提取、浓缩、枯燥等前处置过程直接影响着制剂的质量。传感器46推进制药设备规范化、规范化相关任务，实现制药企业节能减排开展低能耗、