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文档简介
1、制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装?2剂型知识选择依据注意问题案例分析剂型选择3剂型的分类:我国采用综合分类法分类方法剂 型 实 例形态丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、合剂等给药途径鼻用制剂(滴鼻剂)、眼用制剂(滴眼剂)给药方法注射剂、贴膏剂(巴布膏剂、橡胶膏剂)、气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等处方组成糖浆剂、酒剂、酊剂等制法煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等其它胶剂、锭剂、茶剂等剂型知识4剂型范围:根据研究和发展的实际情况调整剂型实 例丸剂微丸不作为独立剂型;滴丸剂作为独立剂型散剂定义中增加“提取物
2、”(散剂系指药材或药材提取物经粉碎、混合制成的粉末状制剂)片剂类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片胶囊剂硬胶囊剂增加小丸、液体、半固体内容物5传统中药剂型(18)酒剂:系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。露剂:系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂煎膏剂:又名膏滋,系指将药材用水煎煮,滤液浓缩后,加炼蜜和糖制成的半固体剂型。散剂:系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。丸剂:系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。)蜜丸:系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。水丸:系指药物细粉用水(或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等)为黏合剂制成的丸剂。6糊丸:系指药物细
3、粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。蜡丸:系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。锭剂:系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。茶剂:茶剂系指含茶叶(或不含茶叶)的药物经粉碎,加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。曲剂:系将药料与面粉混合后,在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。糕剂:系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。胶剂:系指以动物皮、骨、角、甲为原料,用水煎取胶质,浓缩成稠胶状,经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。7外用膏剂:系指药材、植物油与红(黄)丹炼制而成,或以油、蜡为基质,加入药物,经加热后,提取药物有效成
4、分;或不经加热,将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。黑膏药:系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质,并含有药物或中药材提取物的外用剂型。白膏药:系指以植物油与宫粉为基质,油炸药料,去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。药膏:又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质,加入药物,经加热后,提取药物有效成分。或不经加热,将药物研成细粉或极细粉混匀。丹药:系指用汞及某些矿物类药物,在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。8灸剂:系将艾叶捣、碾成绒状,或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状,供熏灼穴位等患部的外用剂型。熨剂:系用铁砂,并配合一些治风寒湿痹的药物,经混合后装于布
5、袋(或纱布等)中,用时常以醋淬之,待发热后熨患处。钉剂:系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材,搓成纺锤形的外用固体制剂,常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。线剂:是将丝线或棉线置药液中先浸后煮,经干燥制成的外用制剂,利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用,切断痔核瘘管。条剂:又称纸捻,系指将药物研细过筛,混匀后,用桑皮纸粘药膏搓捻成细条(软膏),或用桑皮纸搓成条粘一层面糊(硬条),再粘附药粉而成。棒剂:是将药物(海螵蛸)制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜,以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。9现代中药剂型 (23种)合剂:系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。酊剂:系指药物用规定浓度的乙醇
6、浸出或溶解而制成的澄清液体剂型。乳剂:系指将含挥发油或油脂的药材经提油后,加适当的乳化剂而制成的剂型。流浸膏剂:系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后,蒸去部分溶媒,调整浓度为每1ml相当于原药材1g(除另有规定外)的液体浸出制剂。浸膏剂:系指用适宜的溶媒和方法,浸出药材的有效成分后,蒸去全部溶媒,浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定外,每1g浸膏相当于原药材25g。10糖浆剂:系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液口服液:系指将中药经提取精制后,加入适宜的附加剂、防腐剂,不经灭菌;或加入适宜的附加剂后,经灭菌制成的供口服单剂量装瓶的液体剂型。颗粒剂:系指以药材提取物与适宜
7、辅料(或药物细粉)制成的可溶性或混悬性制剂,分颗粒状或块状两种,供内服用。硬胶囊剂:系将固体药物(亦可加辅料)填充于空硬胶囊壳中制成。软胶囊剂:系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封闭于软质囊材中而成的一种圆形或椭圆形剂型。微囊剂:系指利用天然或合成的高分子材料(统称囊材),将药粉微粒或药液微滴(统称囊心物)包囊成直径为15000m的微小囊状物的剂型。11现代中药剂型 片剂:系指药物经加工压制成片状的一种剂型。内服片:指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。压制片:素片,指药物与赋形剂混合后,经加工压制而成(不经包衣)的片剂。包衣片:指压制片包有衣膜的片剂。(糖衣片、薄膜衣片等)长效片:含有延缓崩
8、解物料的片剂。嚼用片:指在口内嚼碎后咽下的压制片。12现代中药剂型 口含片:指含于口腔内缓缓溶解的压制片,能对口腔及咽喉等局部产生较持久的药效,用于局部的消炎、消毒等。舌下片:指置于舌下使用的压制片,能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收,起速效作用。外用片:指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。微囊片:指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒,经压制而成的片剂。泡腾片:指含泡腾崩解物料的片剂。可供口服和外用。多层片:指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物经压制而成双层或多层的片剂。13浓缩丸:系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸剂。滴丸:指应用固体分散技术制成的新型丸剂,
9、用熔点较低的脂肪性或水溶性基质将主药溶解、混悬或乳化后,滴入一种与之不相混溶、比重适宜的冷却液中,由于表面张力的作用,使熔融液滴聚凝成球形丸粒而成注射剂:系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液,以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。小针:单包装在20ml以下的注射液。大输液:通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在100ml以上粉针剂:系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物14栓剂:系指药物与适宜基质制成供腔道用药的一种固体剂型。气雾剂:系指药物和抛射剂同装于耐压容器中,使用时借抛射剂(液化气体)的压力,将内容物抛出的
10、一种剂型。喷雾剂:系指将药物灌装于容器中,采用压力直接喷出的一种剂型。膜剂:将药物溶解或分散于成膜材料溶液中,通过成膜机制成的一种薄膜状剂型。涂膜剂:系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种外用涂剂。软膏剂:系指将药物加入适宜基质中,制成容易涂布于皮肤、粘膜或创面的半固体外用制剂。橡胶剂:系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。巴布剂:系指药物与水溶性基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。15现代中药剂型 (23种)剂型与疗效剂型-稳定性-疗效:固体、半固体、液体剂型-溶出和吸收快慢:(1)剂型不同,辅料结构、载药形式、释药方式与速度不同,其起效时间、达峰时间、作用强度有明显
11、的差别 如复方丹参滴丸舌下含服3min起效,优于片剂6倍(2)给药途径不同,吸收速度、起效时间有明显差别静脉吸入肌注皮下直肠或含下口服。16给药途径与吸收速度的关系 快 慢静注 吸入 舌下、直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤 剂型选择依据临床需要?药物性质?其他因素?17临床需要(疾病特点与部位、用药对象)急性病宜速:汤、气雾、栓、微型灌肠、注射剂;慢性病宜缓:丸、片、内服膏、混悬或长效制剂;皮肤病宜表:软膏、硬膏、糊、涂漠、洗剂;腔道疾病:痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓、条剂等。小儿(大小、口感)、老人(吞咽、次数)、重症18药物性质化学性质:光热稳定性、pH、分解、氧化(紫草萘醌)物理性质:
12、溶解性(水飞蓟素)、挥发性(冰片)生物学性质:药代参数、生物膜通透性、治疗窗日服用量:颗粒剂、合剂含药量多; 胶囊剂、片剂、分散片、口崩片含药量少19药物安全性增效的同时要保证安全(如固体分散技术)胃肠道刺激药物可制成肠溶制剂急重症注射剂疗效明显的同时关注安全性(班蝥)毒性成分宜制成缓释制剂,改善峰谷现象改剂、改途径也要注意安全性20其他因素医药工业技术水平和生产条件(脂质体质量)市场需求,经济因素(成本、同类品种价格比)安全有效前提下,剂型创新性21剂型选择依据临床需要?药物性质?其他因素?17注意问题科学合理:充分认识药物性质、剂型特点、制剂要求,重视文献及预试验结果。继承与创新并重:存优
13、,改进改剂:应对原剂型综合评价,充分说明改变的必要性与合理性,并作剂型对比。22治疗牙痛选口胶水溶性成分选分散片含苦味、腥味药材的片剂改含片颗粒剂改胶囊,15粒/次药材原粉制成分散片、滴丸、含片一品种同时申报胃溶及肠溶(酸不稳定成分)制剂口腔溃疡泡腾片(冰硼贴片)剂型案例23剂型知识选择依据注意问题案例分析剂型选择3制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装? 依据:原料性质、剂型特点、临床需要 内容: 处方前研究 辅料选择 处方筛选制剂处方研究24药物理化性质考虑影响制剂成型性与稳定性。中药浸膏、生药粉末物理性质研究 化学性质及生物
14、学性质考虑对光、热、氧的稳定性制剂处方前研究25固体:药粉及浸膏粉粒度及粒度分布,密度与孔隙率、 比表面积、流动性(颗粒剂、胶囊剂)、吸湿性、堆 密度、可压性(片)、药粉形状与混合均匀性、药物 的溶解性(液)半固体:浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性(巴布剂)液体:液体制剂长期放置的稳定性(沉降、变色、浑浊等)26 辅料作用药物载体,制剂赋形(PEG)保持稳定(化学、物理、生物)调节和改变释放行为,保证有效性、安全性掩盖或改善药物不良臭味,提高顺应性辅料的选择27辅料选择原则要有法定标准,选择货源并加强检查成型需要:颗粒剂的糖粉、糊精稳定需要:液体制剂的助悬剂、防腐剂特点需要(缓释、控释):骨
15、架材料不影响成分及检测28顺应性好(儿童用药口感)新辅料应安全有标准种类及用量安全良好成型性的最少量29辅料选择原则辅料的给药途径及用量给药途径 改变辅料给药途径需提供充分证据 了解辅料在已上市产品中的给药途径 若无文献支持需提供必要的安全性研究资料。用量 标准规定 参考已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围 某些辅料用量过大,超出常规用量且无文献支持的,需进行必要的药理毒理试验,以说明其安全性。30 一般要求:根据药物、辅料的性质、剂型特点,设计多种制剂处方,采用合适评价指标和研究方法,进行处方筛选。有效成分及有效部位制剂,关注药物与辅料的相容性。考虑制剂处方与工艺、设备的联系。进行必要的
16、预试验。关注试验室研究、中试与大生产的差异及连续性。制剂处方筛选的研究31 研究方法 预试基础上,应用合理的数理方法安排试验。如单因素比较法、正交设计、均匀设计等方法。 评价指标 制剂的基本性能评价和稳定性评价 根据不同剂型需要不同的评价指标 32 制剂处方设计1000个制剂单位确定辅料品种及用量确定制剂分剂量与使用量33牛蒡子降糖益肾有效部位 156g 羧甲淀粉钠 144 g 制成1号胶囊 1000粒34处方号123456789101112辅料不加淀粉(1:1)淀粉(2:1) 淀粉:糊精(1:0.5:0.03)淀粉:糊精(1:1:0.07)3号处方加1%的滑石粉3号处方加1%的硬脂酸镁3号处
17、方加1%的微粉硅胶淀粉:羧甲淀粉钠(cp2000)(2:1:1)羧甲淀粉钠(cp2000)(2:1)羧甲淀粉钠(cp2000)(1:1)羧甲淀粉钠(cp2000)(1:1.5)制粒难易较难较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易休止角403740373536393735393637崩解时限不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定符合规定颗粒的休止角及胶囊崩解时限测定 35药物:基质(g/g)基质用量/g滴制难易成型性硬度1:22一般不能成型1:33一般不能成型2:73.5较好一般一般1:44较好好较好2:94.5好好较好
18、1:55好好好1:66很好很好很好药物基质比例设计36 制剂处方、临床处方与标准处方制剂处方临床处方药典部标处方申报资料12#3#15#组成中间体+辅料原料(多为饮片)原料+辅料单位1000片(粒等)一日量1000片(粒等) 复方丹参缓释片临床处方 丹参4.05g 三七1.269g 冰片0.072g制剂处方 丹参脂溶性部位 71.50g 丹参水溶性部位 72.90g 三七总皂苷粉 51.48g 冰片 36.00g 羟丙基甲基纤微素 60.00g 硬脂酸镁 1.50g 微粉硅胶 1.50g 95乙醇适量,共同制成1000缓释片。标准处方 【处方】丹参450g 三七141g 冰片8g 【制法】,压
19、制成1000片,包糖衣或薄膜衣,即得。制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装? 基础:制剂处方研究 内容: 研究原则 评价指标 成型工艺研究根据药物、辅料的性质选择成型工艺: PEG4000、PEG6000滴制法滴丸 糖粉、糊精湿颗粒法颗粒、胶囊、片根据剂型的需要选择成型工艺 滴丸滴制法重视单元操作或关键工艺的研究:提供详细的工艺研究过程,明确工艺条件、参数,明确设备情况。研究原则38注意的问题:注意实验室与中试、大生产的衔接,考虑大生产设备的可行性、适应性对成型工艺路线、参数、技术等进行研究应采用客观合理的指标关注成型工艺与处方
20、研究的关联关注毒性成分以及用量小而活性强的药物的均匀性39根据剂型确定评价指标:剂型不同,评价指标不同评价指标应客观、可量化一般有制剂基本性能评价和稳定性评价(可参考加速稳定性试验结果)。评价指标选择40 部分剂型的主要基本性能评价项目(药典/法规)剂型制剂基本评价项目片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限、含量、重量差异、溶出度、含量均匀度、分散均匀性(分散片)胶囊剂外观、内容物的流动性、内容物的吸湿性、堆密度、含量、装量差异、溶出度、含量均匀度颗粒剂性状、粒度、颗粒的流动性、颗粒的吸湿性、溶化性、水分、含量注射剂外观、色泽、澄明度、pH、含量、指纹图谱、不溶性微粒、热原丸剂性状、水分、含量、溶散
21、时限、装量差异、微生物合剂性状、色泽、澄清度、 pH、含量、相对密度41乙醇50%70%90%制粒难易程度较难较易较易制得颗粒情况易结成块较松散松散易干燥筛号(目数)2号(24目)3号(50目)制粒难易程度较易较难制得颗粒流动性较好较差胶囊剂制粒用乙醇浓度的筛选 胶囊剂制粒用筛网的选择 42编号重量m(g)体积v(ml)堆密度(g/ml)平均值(g/ml)11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571号空胶囊(0.55ml)和0.3g/0.6105(0.49ml)相近
22、胶囊剂规格选择 43制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装?包材、容器:药品的组成部分内包装:直接接触药品,会影响药品质量的稳定外包装:方便运输、贮存、物理防护和美观包装材料选择44内包装选择应考虑因素符合药品包装材料、容器管理办法等要求。与制剂相容性好,不与制剂发生不良相互作用。采用特定的剂型或新包装材料,应在稳定性试验中增加特殊的考察项目。45满足制剂要求,在一定时间内保证药品质量的稳定。重视已有文献资料及同类已上市产品的参考价值。满足物理防护及运输的要求。满足临床用药需要(分剂量准确)46制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究
23、成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装?中药新药制备工艺研究中试研究 (一)概念及意义(二)内容 1、存在问题 2、前提条件 3、规模 4、批次 5、质量控制(三)申报资料有关要求概念及意义 概念:指在实验室完成系列工艺研究后,采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。 中试研究是小型生产模拟和放大试验。 目的:是实现工业化生产,使产品质量稳定可控 意义:是对实验室工艺合理性的验证与完善;是保证工艺达到生产稳定、可操作的必经环节;直接关系到药品的安全、有效和质量可控;为大生产设备选型提供依据;根据原材料、动力消耗和工时等进行初步成本核算。 目标:通过中试制订产
24、品的生产工艺规程;根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准;在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性; 干膏收率成品量-质量标准中试研究内容申报资料存在问题:未提供中试数据;中试规模小、批次不足;成品率低;数据不全,主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等中试研究的前提条件:小试工艺路线已确定;小试的工艺考察已完成,工艺过程及工艺参数已确定;小试工艺基本可行、稳定;原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。 中试研究的规模:一般原则: 投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。 制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等不同剂型和工艺
25、的中试规模应有所区别:适当扩大中试规模 装量大于或等于100ml的液体制剂适当降低中试研究投料量 1、有效成分、有效部位为原料 2、以贵重全生药粉入药的制剂等 均要达到中试研究的目的; 半成品率、成品率应相对稳定中试研究的批次:申报临床研究时,应提供至少1批稳定的中试研究数据,包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。中试研究一般需经过多批次试验,以达到工艺稳定的目的。补充申请变更药品规格的补充申请一般不需中试,改变辅料者除外多数补充申请需提供,如有糖型颗粒变无糖型颗粒,糖衣片改薄膜衣片等中试研究的质量控制:注意建立原料、半成品(中间体)和成品的质量检查。与含量测定相关的药材,应提
26、供所用药材及中试成品含量测定数据,计算转移率。61中试研究关注的问题: 关键工艺参数的考察 工艺与设备适应性的考察 过程中的质量控制 成本核算 申报资料的整理中试研究考察内容:原药材、辅料要符合要求法定标准注意药材品种依法检验关键工艺技术参数考察提取:浸膏得量/得率、有效/指标成分含量分离纯化:方法、条件、设备浓缩干燥:方法、温度、时间、(水分含量)成型工艺:方法、辅料种类与用量、工艺条件 例:颗粒剂分组(水提、醇提)参数考察提取:药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力分离纯化:滤过速度、醇沉浓缩:温度、浸膏相对密度、浸膏量制粒成型:辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、 制粒筛目干燥:温度、
27、时间、产量中试与大生产的不同之处挥发油的提取:挥发油提取器与多能提取罐的油水分离装置、挥发油与芳香水挥发油的环糊精包合:实验室(磁力搅拌器、超声包合)、大生产(胶体磨、搅拌浆法)浓缩干燥:实验室(直火、水浴、减压)、大生产(多效浓缩、减压干燥、喷雾干燥)分装或者包装:实验室(手工)、大生产(机械化)试验环境:湿度、微生物有效成分转移率、干膏收率中试常见问题数据不全:投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、制剂通则的一般检查、含量测定(药材、半成品、成品)投料量过低:制剂处方量的10倍以下成品率过低:90%以下无关键药材的含测数据,难以计算转移率设备不配套或者仅是实验室设备和制法:具体生产设备不列出或者不完整工艺稳定性差:3 5批之间的成品率和含测数据等差异巨大。69批号牛蒡子降糖益肾有效部位(kg)羧甲淀粉纳(kg)成品量(粒)成品率(%)0501011.561.44934093.40101021.561.44950095.00501031.561.44915091.5批号 性状鉴别检查含量测定050101符合规定呈正反应合格符合规定010102符合规定呈正反应合格符合规定050103符合规定呈正反应合格符合规定降糖益肾胶囊中试生产与实验数据 70批号031015031
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