镇静催眠药和抗癫痫药最新

1、第五章镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 镇静催眠药和抗癫痫药最新镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介2022/7/152镇静催眠药和抗癫痫药最新巴比妥类药物(在抗癫痫药中介绍) （Barbiturates） 苯并二氮zhuo卓类药物 （Benzodiazepines） 其它杂环类药物 （Other Heterocy

2、cles） 按结构类型分为：2022/7/153镇静催眠药和抗癫痫药最新第一节 苯二氮卓类催眠镇静药（Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）2022/7/154镇静催眠药和抗癫痫药最新苯并二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。卓正离子2022/7/155镇静催眠药和抗癫痫药最新苯并二氮卓类药物的发现安定2022/7/156镇静催眠药和抗癫痫药最新作 用 机 理当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA(-氨基

3、丁酸系统 )更易打开Cl-通道，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。GABAA受体激动剂也有镇静作用2022/7/157镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关 系(A环)7位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性2022/7/158镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关 系(B环)在1位N上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低2022/7/159镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关

4、 系(C环)5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 2022/7/1510镇静催眠药和抗癫痫药最新代表药物药物名称R1R2R3R4奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮TemazepamCl CH3OHH劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HFR1：吸电子基能增强活性R2：甲基可增强活性R3： 个氢原子可被羟基取代，活性稍有下降，但毒性很低R4：在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性

5、 2022/7/1511镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关 系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 活性均比地西泮强几十倍 1 22022/7/1512镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关 系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性 2022/7/1513镇静催眠药和抗癫痫药最新构 效 关 系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 2022/7/1514镇静催眠药和抗癫痫药最新 代 谢Metabolism progress mainly in Liversimilar with BarbituratesN-demethylation；B Ring scission at 1,2 position;H

6、ydroxylation at C-3（B）；phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；Reduction of nitrogen oxides;2022/7/1515镇静催眠药和抗癫痫药最新 代 谢地西泮代谢过程2022/7/1516镇静催眠药和抗癫痫药最新地西泮(精)Diazepam 地西泮（Diazepam，安定），为目前临床上常用药物。 2022/7/1517镇静催眠药和抗癫痫药最新地西泮Diazepam 地西泮合成盐酸乌洛托品2022/7/1518镇静催眠药和抗癫痫药最新奥沙西泮(精) Oxazepam 地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小

7、。 3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。地西泮2022/7/1519镇静催眠药和抗癫痫药最新奥沙西泮的反应 奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性- 萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。2022/7/1520镇静催眠药和抗癫痫药最新奥沙西泮的合成 奥沙西泮合成2022/7/1521镇静催眠药和抗癫痫药最新艾司唑仑Estazolam 是苯二氮卓的1,2位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易1,2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增

8、强了药物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4 4倍。还具有广谱抗惊厥作用。2022/7/1522镇静催眠药和抗癫痫药最新艾司唑仑Estazolam 艾司唑仑合成（了解）2022/7/1523镇静催眠药和抗癫痫药最新第二节 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 （Nonbenzodiazepine GABAA Agonists ）主要有吡咯酮类和咪唑并吡啶类2022/7/1524镇静催眠药和抗癫痫药最新吡咯酮类 Pyrrolone佐匹克隆（Zopiclone）第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物 “第三代催眠药” 长期用药突然停药时会产生戒断症状 2022/7/1525镇静催眠药和抗癫痫

9、药最新咪唑并吡啶类 imidazo pyridine 唑吡坦 扎来普隆2022/7/1526镇静催眠药和抗癫痫药最新咪唑并吡啶类 imidazo pyridine酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate） 2022/7/1527镇静催眠药和抗癫痫药最新第三节 抗癫痫药 （Antiepileptics ）2022/7/1528镇静催眠药和抗癫痫药最新一、作 用 机 理 癫痫是一种常见的发作性神经症状，机理尚不清楚，一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。2022/7/1529镇静催眠药和抗癫痫药最新一、作

10、 用 机 理 抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：1防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电2提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作2022/7/1530镇静催眠药和抗癫痫药最新 二、巴比妥类及同型药物 第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。 具有环丙二酰脲的基本结构。2022/7/1531镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 临床常用巴比妥药物的结构及作用时间 2022/7/1532镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物

11、构效关系1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。555 5,5-二取代可减弱酸性，在生理pH7.4下不易离解，有较多分子态药物通过血脑屏障。临床常用药物的pKa大多在7.1-8.1。2022/7/1533镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 构效关系2. 作用时间的长短与体内的代谢过程有关。主要代谢方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化。2022/7/1534镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 构效关系当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和

12、醇，然后与葡萄糖醛酸结合(glucuronide conjugate) 排出体外。 2022/7/1535镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 构效关系2022/7/1536镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。构效关系2022/7/1537镇静催眠药和抗癫痫药最新二、巴比妥类及同型药物 N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。 构效关系2022/7/1538镇静催眠药和抗癫痫药最新 苯巴比妥 Phenobarbita

13、l 最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。2022/7/1539镇静催眠药和抗癫痫药最新 苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。2022/7/1540镇静催眠药和抗癫痫药最新苯巴比妥的合成（掌握）2022/7/1541镇静催眠药和抗癫痫药最新巴比妥类同型

14、物 Homotypical drugs of Barbiturates 结构类型X结构类型X巴比妥类噁唑烷酮类乙内酰脲类丁二酰亚胺类巴比妥类2022/7/1542镇静催眠药和抗癫痫药最新巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英三甲双酮 二甲双酮2022/7/1543镇静催眠药和抗癫痫药最新苯妥英钠Phenytoin Sodium本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。此外，苯妥英钠还能治疗心率失常和高血压。2022/7/1544镇静催眠药和抗癫痫药最新三、二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines 卡马西平 Carbamazepine该类药物中第一个上市的药物。最初用于治疗三叉神经痛，因为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性，后来发现有很强的抗癫痫作用。 2022/7/1545镇静催眠药和抗癫痫药最新卡马西平 Carbamazepine卡马西平在肝脏的代谢过程 2022/7/1546镇静催眠药和抗癫痫药最新四、GABA类似物 Analogy of GABA氨己烯酸加巴喷丁-氨基丁酸2022/7/1547镇静催眠药和抗癫痫药最新五、脂肪羧酸类 Carboxylic acid