结缔组织病的分类和鉴别诊断

1、结缔组织病的分类和鉴别诊断讲课内容免疫缺陷病IMMUNODEFICIENCY DISEASES川崎病KAWASAKI DISEASE皮肤粘膜淋巴结综合征MUCOCUTANEOUS LYMPHNODE SYNDROME 免疫缺陷病 IMMUNODEFICIENCY DISEASES小儿免疫系统的发育及特点免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子免疫器官 免疫细胞 免疫分子中枢周围 膜型分子 分泌型分子胸腺脾脏 干细胞系 T细胞抗原 免疫球蛋白分子骨髓淋巴结 淋巴细胞系 识别受体（TCR）粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系 B细胞抗原 补体分子 其它免疫细胞 识别受体（BCR） 分化抗原皮肤免疫系统

2、粒细胞系 主要组织相容性 细胞因子 肥大细胞系 分子（MHC） 红细胞 血小板 其它受体分子免疫系统功能：免疫应答构成肌体防御机制：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统免疫系统发育:胚胎早期开始，出生时尚未发育完善小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下状态随年龄的增长趋于成熟特异性细胞免疫（T细胞免疫）胸腺THYMUS： T细胞成熟的场所 第3、4对咽囊上皮细胞 胚6周 胸腺雏形 胚8周 出现淋巴细胞 胚10周 皮、髓质形成 出生时重1015G (X-RAY: + ） 34岁(X-RAY: -) 613岁 30G 20岁 20G 逐渐萎缩 老年 10GT CELL： 标志： CD3 亚群：CD4-与 T

3、辅助/诱导活性相关CD8-与 T抑制/细胞毒性相关CD4+T细胞：与表达MHC II的细胞结合TH1：炎症性T细胞。分泌IL-2，IFN- ，IL-12等，活化巨噬细胞-细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌TH2：辅助性T细胞。分泌IL-4，5，10等，辅助B细胞产生抗体-体液免疫CD8+T细胞： TC：杀伤性T细胞。与表达MHC I和抗原肽片段的细胞结合，与抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关TS：抑制性T细胞。抑制TH和B细胞 小儿特点：13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应40周胚龄：具备对各种AG的特异性细胞免疫应答足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水平 CD4主导， CD4/CD8比值升高

4、，2岁达成人水平 CYTOKINES均明显低，约3岁达成人水平特异性体液免疫（B细胞免疫）骨髓BONE MARROW： B CELL成熟的场所胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官 LYMPH NODES：颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周腹股沟淋巴结：出生时已扪及扁桃体TONSILS：2岁后增大，67岁再大1213岁淋巴结发育达顶点标志：CD19，20，21作用：对AG刺激产生AB（免疫球蛋白）-体液免疫 免疫球蛋白（IMMUNOGLOBIN, IG) B CELL的产物，为具有抗体活性的球蛋白分为：IGG, IGA, IGM, IGD, IGE 五类小儿特点：胎儿：AG刺激B细胞可

5、产生相应IGM抗体生后3月：出现有效的IGG抗体应答2岁：分泌IGG的B细胞发育达成人5岁：分泌IGA的B细胞发育达成人IGG：唯一可通过胎盘的IG 出生时水平最高的IG （近母体水平，脐血IGG可超出10%）亚型 比例 T1/2 达成人水平 作用 G1 (70%) 3W 56岁 蛋白质AG（病毒、细菌、外毒素） G2 (20%) 3W 14岁 多糖AG（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原） G3 (7%) 78D 10岁 G4 (3%) 3W 14岁 过敏？ IGM: 不能通过胎盘 出生时 （若，说明宫内已受非己AG刺激， 或宫内感染，但特异性差） 最早达成人水平的IG（男3岁，女6岁）IGA:不能

6、通过胎盘 出生时含量极低(0.05G/L)，增高提示宫内感染少年时期达成人水平 分泌型IGA-粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中获取 生后2-3周唾液和泪中可测到 2-4岁达成人IGD: IGE: *难过胎盘 *难过胎盘，母乳？*出生时含量极微 *出生时含量极微*5岁达成人水平的20% *7岁达成人水平*生物作用不清 *引起I型变态反应AB 非特异性免疫吞噬系统PHAGOCYTIC SYSTEM：单核细胞(MONOCYTES)：源于骨髓干细胞，并能分化为定植于组织中的 巨噬细胞(MACROCYTES)中性粒细胞(NEUTROCYTES)功能：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞新生儿期趋化性和粘附功

7、能、吞噬和杀伤功能低下补体系统 (COMPLMENT SYSTEM)：由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应出生时血补体成分相当成人的5060%生后612月达成人水平免疫缺陷病概念指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起免疫应答缺如或降低，导致一种或多种免疫功能障碍的一组病症。免疫缺陷病分类：原发性免疫缺陷病 (PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES)继发性免疫缺陷病 (SECONDARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES)原发性免疫缺陷病P

8、rimary immunodeficiency diseases概念 是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。 病因： 尚不清楚 遗传因素（基因定位） 宫内感染（TORCH感染引起发育障碍) 其他(母体、理化） PID临床特征：反复感染提示PID的临床表现：慢性或反复感染反复脓肿，败血症，脑膜炎不常见的机会菌感染慢性念珠菌病慢性腹泻对治疗反应不完全生长发育障碍疫苗相关脊髓灰质炎播散性BCG感染家族中有类似病例临床疑似病例诊断1、病史：反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BCG）等相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏阳性家族史：母系男性严重致命感染X连锁

9、，如SCID2、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏3、特殊体征：表3、病原学：表4、X-RAY：胸腺和腺样体 病原免疫缺陷细菌BACTERIA:肺炎球菌PNEUMOCOCCUS抗体流感嗜血杆菌HEMOPHILUS INFLUENZAE抗体葡萄球菌STAPHYLOCOCCUS中性粒细胞脑膜炎球菌MENINGOCOCCUS补体沙门氏菌SALMONELLA TH1细胞因子（IL-12， IFN- ）或中性粒细胞假单胞菌PSEUDOMONAS中性粒细胞分支杆菌MYCOBACTERIA(TYPICAL/ATYPICAL)TH1细胞因子原虫PROTOZOA隐孢子虫属CRYPTOSPORIDIUMT细胞兰伯贾第虫GI

10、ARDIA LAMBLIA抗体霉菌FUNGI白色念珠菌CANDIDA ALBICANST细胞/中性粒细胞曲霉ASPERGILLUS中性粒细胞卡氏肺囊虫YPNEUMOCYTIS CARINIICD40配体，T细胞病毒VIRUSES肠道病毒ENTEROVIRUSES(POLIOVIRUS,ECHOVIRUS)抗体疱疹病毒HERPES VIRUSES(EBV,CMV)T细胞其它OTHER支原体MYCOPLASMA抗体排除非免疫缺陷病反复感染可能由于：增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌解剖异常：气管、尿道等梗阻过敏：反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，

11、家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效其它：胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）免疫功能检查1、T细胞： 外周淋巴细胞计数：9/L（婴儿9/L）为异常皮肤迟发型超敏反应 (TH1) (PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素) 0.1ML 皮内，4872HR阳性：硬结5MM T CELL及亚群：总T细胞：CD3外周血单个核细胞的70% CD4(TH), CD8(TS)CD4/CD8： 1岁非AB血型， 2岁，1:10提示抗体缺陷预防接种后AB：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平B CELL检测：

12、 CD19，CD20，CD21-B CELL计数，外周血单个核细胞的20% 3、吞噬作用检测：中性粒细胞：9/L硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病WBC化学发光试验WBC趋化试验：高IGE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏4、补体检测： 血C3，C4测定 总补体溶血力(CH50)测定5、其他：染色体检查（DIGEORGE综合征22Q11缺失） （产前）基因分析原发免疫缺陷病分类抗体缺陷病 细胞免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病 原发性非特异性免疫缺陷病WHO分类抗体缺陷为主的免疫缺陷联合免疫缺陷病其它已定义的免疫缺陷综合征吞噬细

13、胞功能缺陷补体缺陷其它（高IGE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）一. 抗体缺陷为主的免疫缺陷PREDOMINANTLY ANTIBODY DEFICIENCIES占50%可能因B CELL本身发育障碍，也可能是正常B CELL不能接受有缺陷的TH细胞的协调信号刺激所致 疾病 功能缺陷 病 因全丙种球蛋白低下血症(IG34G/L) X连锁无丙种球蛋白血症 AB 酪氨酸激酶基因突变 普通变异型低丙种球蛋白血症 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无， IG低 ？选择性IG缺陷病 选择性IGA缺陷 (分泌型）IGA抗体 6号染色体HLA位点？ 选择性IGM缺陷 IGM抗体 T & B CELL? 选择性IGG

14、亚类缺陷 1种IGG亚类抗体 IGG重链稳定区基因？ X-连锁无丙种球蛋白血症X-LINKED AGAMMAGLOBULINEMIA, XLA BRUTON病病因：B CELL胞浆内BRUTON酪氨酸激酶基因BTK突变(XQ21.3-22)临床特点：男孩，生后412月发病半数阳性家族史 反复感染荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症） 10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎慢性腹泻：兰伯贾第虫大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无IG替代的患儿中1/3体检：慢性消耗体质、贫血、 淋巴结、脾脏不大，扁桃体/腺样体/淋巴结小/缺如血检：外周

15、血B CELL缺乏，T CELL数及功能正常 血清，IGG1G/L，IGA、IGM小于成人的1% 同种血凝素及疫苗后抗体缺乏治疗：早期IVIG （200MG400MG/KG, Q34W-IGG10G/L) 营养、卫生、锻炼、心态普通变异型低丙种球蛋白血症COMMON VARIABLE IMMUNODEFICIENCY，CVID病因不清男女均可发病，（6岁前好）年长儿或青年人基本临床表现和易感菌种与XLA相似，但比XLA轻慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见易患自身免疫性疾病恶性病 10%家族中选择性IGA或IGG缺乏或自身免疫病发生率高体检：扁桃体、淋巴结有化验：外周血存在B细胞 血IG

16、G5G/L，IGA、 通常有自身抗体：类风湿因子，抗RBC抗体治疗：IVIG，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤婴儿暂时性低丙种球蛋白血症TRANSIENT HYPOGAMMOGLOBULINEMIA OF INFANCY，THI由于延迟IG合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常23月内无IGG合成，46月婴儿IG低男女均可，6月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕见皮肤和脑膜可有食物过敏化验：B、T细胞数及功能正常 血IG4G/L，但疫苗反应正常生长发育好，34岁自然缓解，不用IVIG选择性IGA缺乏SELECTIVE IGA DEFICIENCY常见，男女均可大多数无症状少数表现为呼吸道

17、、胃肠道疾病，过敏和自身免疫病可能合并IGG2缺乏血，IGG、IGM正常不用IVIG避免输血及血制品：易引起严重过敏反应选择性IGG亚类缺陷 IGG SUBCLASS DEFICIENCIES常见IGG2缺乏，反复耳炎、窦炎，40%肺炎，反复腹泻虽反复感染，但IGG接近正常亚类异常多糖疫苗接种后无抗体产生治疗：预防性抗生素选择性IGM缺陷 SELECTIVE IGM DEFICIENCY常有严重细菌感染，G-菌引起的败血症、脑膜炎轻者也可无症状血二. 联合免疫缺陷病COMBINED IMMUNODEFICIENCY，CID是指由T细胞、B细胞功能同时缺陷所引起的一组原发性免疫缺陷病。 发病机制

18、复杂，多以T细胞缺陷为主 疾病 功能缺陷 病因严重联合免疫缺陷病 T CELL 和 AB X连锁的SCID 伴吞噬功能缺陷 链基因突变(XQ13.1) 常隐遗传的SCID JAK3缺陷(19P13.1) RAG1/RAG2缺陷(11P13) IL-7受体 链缺陷(5P13)嘌呤补救途径疾病所致SCID嘌呤核苷酸磷酸化酶 PNP基因突变(14P13.1) 缺乏症(AR)腺苷脱氨酶缺陷腺苷脱氨酶(20Q13.11)严重联合免疫缺陷病SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCIES，SCIDX-LINKED SCID：最常见， 链基因突变(XQ13.1)， 链是IL-2，4，7，

19、9，15共同成分之一T、NK细胞发育障碍，B细胞正常AUTOSOMAL RECESSIVE SCID ：JAK3-无T、NK细胞，B细胞正常 IL7-无T细胞，NK、B细胞正常 RAG1，2T、B、NK均异常临床：36月开始严重或反复感染生长发育落后，持续口腔霉菌感染，慢性腹泻机会菌（CMV、卡氏肺囊虫）感染水痘、麻疹、腺病毒可导致致命感染，轮状病毒感染持续并播散化验：淋巴细胞减少，低IG，X线胸腺影无治疗：骨髓移植，不能接受疫苗，所有血制品应被照射防移植物抗宿主 反应嘌呤补救途径疾病所致SCIDSCID CAUSED BY DISORDES OF THE PURINE SALVAGE PAT

20、HYWAY嘌呤核苷酸磷酸化酶（PURINE NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASE，PNP）缺乏症T细胞缺乏，B细胞和IG正常/降低，NK细胞可增多婴儿早期可正常，晚期出现疫苗后致命性感染严重细菌和病毒感染2/3神经系统异常（痉挛、偏瘫、发育迟缓等）1/3自身免疫溶贫、血小板减少腺苷脱氨酶（ADENOSINE DEAMINASE，ADA）缺陷生后几个月（6月2岁）开始反复感染可有骨骼发育异常明显淋巴细胞减少，T、NK、B均明显异常诊断：RBC中ADA活性减低，血、尿中脱氧腺苷和三磷腺苷升高治疗：骨髓移植，酶替代，基因治疗三. 其它已定义的免疫缺陷综合征OTHER WELL DEFIN

21、ED IMMUNODEFICIENCY SROMESWISKOTT-ALDRICH SYN.湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征单基因病， (XP11.23)突变WAS蛋白在淋巴细胞和血小板的细胞骨架重新组合中起关键作用血小板减少伴小血小板：6月内出血，严重出血导致死亡湿疹化脓和机会菌感染：2岁内，耳炎、肺炎、脑膜炎、败血症卡氏肺囊虫、疱疹病毒淋巴瘤和白血病高危，自免溶贫、关节炎化验：PLT减少，骨髓巨核细胞数/N（无效生成） T CELL数量，功能减低 血IGMIGAIGE IGG /N， B CELL数量 多糖抗原免疫力低治疗：骨髓移植，或脾切除，每23周IVIGDIGEOGE SYNDROME

22、，DGS胸腺发育不全：22Q11胸腺发育不全低钙血症：甲旁低先天性心脏病面部畸形（短人中,宽眼距,小下颌,低耳位）男女均可化验：免疫功能正常-SCID T细胞减少，功能减低 IG正常 ATAXIA-TELANGIECTASIA，AT（共济失调毛细血管扩张综合征） 基因突变(11Q22.3)小脑共济失调：进行性，1012岁前不能行走眼结膜和皮肤毛细血管扩张：36岁前反复呼吸道感染各种免疫缺陷T、B细胞均异常治疗：无特效原发性吞噬细胞缺陷病(18%)DEFECTS OF PHAGOCYTIC CELL FUNCTIONS1岁内反复脓肿和其它感染慢性肉芽肿病CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE，CGD白细胞粘附缺