补体细胞因子CDs和

1、第三讲 补体、细胞因子、CD和粘附分子1内容提要补体系统概述补体系统的激活补体系统的调节补体的生物学意义细胞因子的概念和共同特性白细胞分化抗原和粘附分子的概念2第五章 补体系统第一节 补体概述3HistoryJules Bodet (1870-1961),Discoverer of Complement1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56C 30 min 阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。4Paul Ehrlich Complement the activity of blood serum that completes the action of a

2、ntibody.Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）。5概 述补体（complement）：由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面蛋白质组成的、具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。补体是天然免疫（innate immunity）的重要组成部分。6补体系统的组成补体的固有成分经典途径: C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL途径： MBL 、MASP、C4 、 C2;旁路途径: B因子、D因子、P因子；三条途径的共同末端通路:

3、C3、C5-C9。7调节蛋白：备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、 H因子、C4结合蛋白等；促衰变因子（DAF）、膜辅助蛋 白（MCP）、同种限制因子（HRF）。补体受体：CR1-CR5、C3aR、C5aR、C4aR等。8补体的命名C1C9B、D、P、H因子C1抑制因子C3a、C3b、 C4b2aC1 、 C3bBb（酶活性）iC3b （灭活） 。9补体的生物合成及理化性质主要由肝细胞、巨噬细胞等产生血清中含量相对稳定，C3最高，D因子最低，感染时大量升高均对热敏感，56 30分钟可灭活多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体10第二节 补体的激活11补体系统各成分

4、通常以非活性状态存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。12激活途径 经典激活途径（classical pathway）MBL（mannan-binding lectin）途径旁路途径（alternative pathway）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）13补体反应实际上是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成MACs，同时产生具有生物学活性的补体小分子片段。14一、补体激活的经典途径激活物及激活条件 免疫复合物是经典激活途径的主要激活物质。 C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2区结合才能活化； 每一个C1分子必须同时与两

5、个以上Ig的Fc段结合才能被激活；IgG需2个以上的分子，IgM只需1个。 游离或可溶性抗体不能活化经典途径激活补体1516 Ag-AbC1C1C1识别抗原抗体复合物17Ca+C1rC1sC1q C4C4abClassical Pathway Generation of C3-convertase 18Classical Pathway Generation of C3-convertase C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2C2ba C2aC4b2a is C3 convertase19Classical Pathway Generation of C5-convertaseC

6、4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abC4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway2021MBL(mannan-binding lectin)途径参与的成分MBL, MASP-1, MASP-2 (MBL-associated serine protease-1,2), C2-C9感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL，属血凝集素家族，结构与C1q类似，可结合甘露糖残基。22C1MBL, MASP1,223C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2a is

7、 C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASP1MASP2Generation of C3-convertase-1 24Generation of C5-convertaseC4bMg+C4aC2bC2aC3 C3abC4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack PathwayMBLMASP1MASP225MASP2:类似C1s,裂解C4和C2MASP1:直接裂解C3形成旁路途径C3转化酶,参与加强旁路途径正反馈环路26替代途径（al

8、ternative pathway）不经C1、C4、C2，由C3、C5-9、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。C3BDP27激活物质细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。旁路途径是补体系统重要的放大机制，可以直接识别异物，作为非特异性免疫发挥效应。不依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。28C3 自发性活化C3aC3bBThis C3b molecule has a very short half life29 C3b C3b iC3biC3bII自发产生的 C3b 很快被降解 30BDbC3bC3-activationC3C3ab31C3aBDBbC3b

9、C3bC3-activationthe amplification loopC3bC3abGeneration of C3 convertase32C3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3bnBbC5 convertase33C3b stabilization andC5 activationC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis leads to membrane attack pathway3435补体活化的

10、共同末端效应膜攻击阶段36Lytic pathwayC5-activationC3b C2aC4bC5bC5a 37Lytic pathwayassembly of the lytic complexC5b C6C738Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membraneC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC:membrane attack complex394041 三条途径的区别比较项目 经典途径 替代途径 MBL途径激活原 IgM.IgG1,2,3- 聚合Ig， MBL、病原体 抗原复合物 脂多糖

11、等 甘露糖残基参与成分 C1C9 C3，C5C9， C2C9 BF，PF，DF等参与离子 Ca2+,Mg2+ Mg2+C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2aC5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b作用 参与特异性 参与非特 参与非 免疫的效应 异免疫 特异性免疫42第三节 补体活化的调节补体的自身衰变的调控作用补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。调节因子的作用，按其作用特点可分为三类：防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂43第四节 补体的生物学功能补体系统的功能可

12、分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。44补体的功能C5678(9)n 细胞毒作用，溶菌、杀菌C3b,C4b 调理吞噬作用免疫黏附炎症介质作用45细胞溶解效应补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。46在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用；在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。47细胞毒及溶菌、杀菌作

13、用482.调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。49 调理作用（ opsonization）503.免疫黏附作用细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CRI）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。51免疫黏附524.炎症介质作用C3a，C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细

14、胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用。53C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。54细胞因子白细胞分化抗原和黏附分子&第二部分55主 要 内 容细胞因子概述细胞因子的共同生物学特征 细胞因子56概 念细胞因子（cytokine, CK）是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、可调节细胞发育、迁徙和功能的可溶性小分子蛋白质。它们不仅参与机体免疫系统的发生、免疫功能的调节和平衡；而且参与炎症反应、创伤愈合、造血、血管生成及其他生物效应功能。57第

15、一节 细胞因子概述细胞因子的来源和分布免疫细胞非免疫细胞某些肿瘤细胞58产生特点一种细胞可产生多种不同的细胞因子：如单核巨噬 细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-及TGF-等；多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因 子：如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌IL-l。应激性和瞬时性。59理化特征一般分子量为660KD小分子多肽或糖蛋白。多以单体形式存在，少数为二聚体（如IL-12）或三聚体（如TNF）。一些细胞因子去糖基化后失去生物活性，如EPO等。但某些细胞因子去糖基化后生物活性不受 响，如IL-2等。60分类和命名按其来源可分为淋

16、巴因子（lymphokine）单核因子(monokine)61按其主要生物学功能分类白细胞介素（interleukin, IL)干扰素（interferon, IFN）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）生长因子（growth factor, GF）趋化因子（chemokine）62第二节 细胞因子的生物学作用细胞因子作用的共同特点多样性：一种细胞因子可以作用于多种细胞。高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。局部性：主要是自分泌和旁分泌，少数是内分泌的分式作用。短暂性

17、：短时间内合成和分泌。63复杂性重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。双向性：同一种细胞因子可能在不同的微环境下显示相反的生物学效应。网络性: 各种细胞因子相互影响。64作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌Autocrine (自分泌）T cellIL-2IL-2R65Paracrine (旁分泌）T cellIL-12IL-12R66Endocrine (内分泌）: IL-1, IL-6, TNFa67与受体结合而发挥作用MfCD4NKIL-12RIL-12IL-12R68多向性、重叠性69协同性、拮抗性70细胞因子的生物学作用参与免疫细胞的分化和发育参与免疫应答

18、和免疫调节参与固有免疫和炎症反应其他：刺激造血、促进血管生成、致疼等效应。71白细胞分化抗原和黏附分子72第一节 人白细胞分化抗原免疫细胞间相互识别及传递信息的物质基础是表达于细胞膜表面的功能分子，即细胞表面标志（surface marker），包括多种抗原、表面受体和其他分子。73白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA)是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志,多属跨膜糖蛋白,分为膜外区,跨膜区,胞质区.74此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞/血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。 75人白细胞分化抗原的鉴定与分类应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化群（cluster of differentiation，CD），并以序号表示不同的分化群。76CD也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，CD主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（1339）。77第二节