肿瘤能量代谢重排与转移的关系

1、肿瘤能量代谢重排（reprograming）与转移的关系不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物的原料以维持其快速增殖 1，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞运。细胞的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。细胞活性与其能量状态紧密相关，生长迅速，常有胞内葡萄糖摄入量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积的现象 2。肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下，葡萄糖依旧向乳酸转换，这种代谢称为有氧酵解 (aerobic glycolysis) 或“Warburg 效应(Warburg effect)”。随着的深入，人们发现肿瘤细胞不但可以发生

2、有氧糖酵解，而且可以发生氧化磷酸化，两者互相协调，产生代谢共生 (metabolism of symbiosis)。肿瘤组织存在着异常复杂的微环境和异质性，近年来越来越多的表明，肿瘤微环境能改变肿瘤细胞的能量代谢方式，缺氧、乳酸的含量以及营养物质的缺乏等都会影响肿瘤能量代谢途径。肿瘤细胞有较强的适应逆境而快速生长的特征，而这种适应性是通过改变肿瘤细胞的能量代谢方式来实现的，称为代谢重编程 (metabolic reprogramming)。肿瘤的能量代谢重编程是指肿瘤细胞中 ATP 的主要生成方式由葡萄糖的有氧氧化偶联线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解, 使肿瘤细胞表现出糖酵解速率加快, 葡萄糖

3、摄取量、乳酸产量增加的现象.目前, 临已采用 18F-脱氧葡萄糖-PET/CT 的方法检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化, 以判断肿瘤的恶性程度 3。能量代谢是有机体在物质代谢过程中能量的产生、转换及利用的过程。正常细胞主要以葡萄糖的有氧氧化磷酸化供能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。而肿瘤细胞能量代谢特点则明显不同，即便在氧供充足的情况下，肿瘤细胞仍表现为活跃地摄取葡萄糖并进行糖酵解，同时产生大量乳酸，这就是肿瘤能量代谢的先锋理论-Warburg 效应 4。虽然糖酵解产能效率低，但对于快速增殖的肿瘤细胞而言这却是必需的，它不仅为肿瘤细胞快速提供 ATP，还能为新细胞的构筑提供多种生物大分子，从而赋予其

4、生长增殖优势。肿瘤细胞能量代谢重编程的意义：1. 快速提供 ATP 以供生长增殖；2. 提供大分子原料以组建新细胞；3. 肿瘤微环境依赖的信号传导。肿瘤细胞这种特殊的能量代谢模式已成为新的肿瘤标志现象 5。近年来关于肿瘤能量代谢已成为科学家乃至制药公司的热点方向，随着其的深入，肿瘤的靶向能量治疗也将迎来新的契机。新陈代谢是集体生命活动的基本特征，包括物质代谢和与之相伴的能量代谢，是细胞获得能量的最重要方式。在肿瘤发生发展过程中，能量代谢常出现紊乱，造成肿瘤微环境的变化，帮助肿瘤细胞得以生存、转移及免疫逃逸。因此，能量代谢重排被认为是肿瘤的一个新的基本特征。起初能量代谢重排被认为是肿瘤细胞快速增

5、值的结果，但是的新数据表明该过程可以驱动肿瘤发生并且和肿瘤干细胞的干性相关 6。普遍认为，细胞代谢，特别是肿瘤细胞的能量代谢，都依赖于有氧糖酵解的过程。通过有氧糖酵解产生的能量被认为足够以供应肿瘤细胞快速，并同时允许代谢反应所需生物前体的积累 4。在一个生长的肿瘤中，适应性的代谢重编程（metabolic reprogramming），一方面是由于性转化导致的，使得癌细胞获得生长优势 7，另一方面，快速增生癌细胞会自发性代谢重排，促进自我维持的信号转导机制，从而激发肿瘤的生长和生存 8。Venkatanarayan 等人发现，敲除 p63 或者 p73 的 N 亚型，将上调编码与胰岛素共分：I

6、APP 的表达，导致 p53 缺失的肿瘤的代谢重排和9。他们泌的 37 个氨基酸多肽还发现临用于治疗 I/II 型的药物，可以导致 p53 缺失的胸腺淋巴瘤的快速，这为日后靶向 p53 缺失的肿瘤的治疗提供了参考。Jiang L 等人发现, TGF1诱导的 EMT 过程，伴随着将葡萄糖转化为脂肪酸的酶类的抑制，同时细胞呼吸增强。过表达Snail1，一个调节 TGF1 诱导 EMT 过程中的转录因子，可以抑制 ChREBP 和脂肪酸合酶（FASN），这种代谢过度，抑制脂肪生成、有利于能量产生，对于 TGF1 诱导的 EMT 过程和肿瘤转移起到了关键的作用 10。有发现，浸润性癌细胞通过转录共激活

7、剂过氧物酶体（PGC-1）提高氧化磷酸化、线粒体生物和氧气消耗水平，为细胞转移提供能量。进一步对人类侵入性的临床分析发现，PGC-1 的表达与肿瘤的远端转移紧密相关；抑制 PGC-1 可以在不影响细胞增殖的情况下，抑制细胞的侵袭和转移 11。此外，被认为来源于间充质干细胞的肿瘤相关成细胞（CAFs）在肿瘤代谢过程中也起到了重要作用，包括了、前和头颈癌 12-14。列在肿瘤发生过程中，自噬能够调控细胞的葡萄糖摄取，但其调控作用的发挥可能受到癌以及信号分子的影响。但目前也有其局限性，自噬对葡萄糖摄取调控的具体分子机制仍不清晰。是否有其他癌、抑癌以及信号分子参与其中仍有待；且在不同肿瘤中，自噬对葡萄

8、糖摄取的调控是否存在以及该调控作用是否能够影响肿瘤的其他生物学行为如增殖、转移等需进一步的支持。除以上几种途径外，自噬还可以通过改变肿瘤微环境调控肿瘤细胞的能量代谢。近年来的显示 15，在多种人类肿瘤中，包括、前列、头颈癌以及淋巴瘤，以分解代谢为主的肿瘤相关成细胞以及部分肿瘤细胞和以合成代谢为主的肿瘤细胞之间存在代谢偶联。分解代谢为主的细胞由缺氧诱导因子 1 和核因子 B 信号通路介导发生氧化应激并诱导其发生过度自噬，从而使细胞内物质大量分解并到肿瘤微环境中。另一方面，代谢为主的肿瘤细胞则通过摄取入微环境中的营养物质进行氧化磷酸化为主的代谢从而促进其生长，而这种细胞间的代谢偶联方式主要有双室模

9、型 16 和多室模型 17。在以双室模型代谢方式为主的肿瘤组织中，基质细胞发生过度的自噬，进行分解为主的代谢且细胞膜上单羧酸转运蛋白 4 表达增加导致其大量代谢产物进入微环境，通过局部提供线粒体呼吸所需原料，如乳酸、脂肪酸、谷氨酰胺、其他氨基酸等支持肿瘤细胞的生长。而癌细胞摄取代谢产物的转运体单羧酸转运蛋白 1 表达增多，摄取微环境中的营养物质进行以氧化磷酸化为主的代谢。另外，在多室模型为主的一些肿瘤中，如宫颈癌、肺癌和结直肠癌，基质细胞和一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白 4 进行自噬和糖酵解为主的分解代谢，另一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白 1 进行氧化磷酸化为主的代谢，从而促进其在

10、营养缺乏环境中的生长。总之，在存在代谢偶联的肿瘤中，自噬可以通过改变微环境调控肿瘤细胞能量代谢，但由于该调控途径直接与肿瘤代谢方式密切相关，是否在其他肿瘤中存在这种调控仍需证据支持。成体组织通常摄取较少的营养物质以产生能量，而恶性增殖的肿瘤细胞需要摄取大量营养物质以提供 ATP 并满足生物需求。尽管肿瘤作为异质性疾病，但相当部分肿瘤细胞即便氧供充足仍采用糖酵解这一看似“低效率”能量代谢模式。表明，肿瘤缺氧微环境、癌激活和抑癌失活、氧化磷酸化受损、炎症、microRNA 等共同促成肿瘤细胞糖酵解代谢表型，而这正是肿瘤细胞对环境压力持续刺激的一种进化优势选择，利于自身的生长，同时为快速生成的新细胞

11、提供生物大分子原料以利增殖。有人会质疑：到底是 Warburg效应起始肿瘤发生，还是肿瘤依赖于 Warburg 效应，笔者认为，正常细胞受多种环境的恶性刺激，其体系难以承受这种“压力”，所以才会主动或改变自己，包括和后续的新陈代谢模式。这种能量代谢的重编程是细胞恶性转化中利于自身存活的进化优势选择，然而最终引致的不可控的增殖与异质性则可能部分依赖这种糖酵解表型突变与糖酵解表型可能都是“罪魁祸首”。不可否认，Warburg 效应与肿瘤恶性进展似乎相辅相成。随着肿瘤生长微环境的变化，其能量代谢方式及特点也可以随之发生变化，而肿瘤细胞总能在不利的生存环境下趋利避害并保持选择性生长优势 18。不同肿瘤

12、的能量代谢途径可以不完全相同，并显示出各自特点，部分肿瘤细胞以氧化磷酸化方式，或者以有氧糖酵解和氧化磷酸化混合型方式作为其主要产能途径 19。在肿瘤的发生、发展过程中能量代谢重编具有重要意义，肿瘤细胞通过对癌的激活及抑癌的失活调控实现对肿瘤细胞能量代谢自主性调节，以此导致的霉素哺乳动物靶点信号通路的异常活化，以及结合酸性环境下缺氧诱导因子的激活，从而促进肿瘤糖代谢改变，此一系列调控网络相互作用的结果是最终促进肿瘤形成、发展及转移的主要机制。肿瘤需要代谢途径的重组来维持其生长和生存。为了维持细胞的持续增殖，肿瘤细胞通的需要 20。当大多数正常细胞通过线粒体氧化磷酸化过调整能量代谢以适应其生物（o

13、xidative phosphorylation，OXPHOS）作为生物能量来源时，肿瘤细胞却地依赖于糖酵解， 这种转变称为“ Warburg 效应”。能量代谢重组（ reprogramming of energymetabolism）可以使肿瘤细胞在肿瘤微环境中得以生存和增殖。能量代谢的改变既会受到一些的调控， 也依赖于特定的物质（ 如谷氨酰胺等 ）。此 外， 缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）通过改变代谢以维持缺氧肿瘤细胞的生存 21。肿瘤细胞还可通过其他途径，如逆向“ Warburg 效应”和截断的三（ truncatedtricarboxylic

14、acid cycle），来重组肿瘤的能量代谢。充分认识肿瘤生存环境和能量代谢的关系，有益于从肿瘤细胞能量阻断的角度开发新的肿瘤治疗药物。对肿瘤能量代谢靶分子的，对抗肿瘤药物的开发和临床应用等方面有重要的指导意义。参考文献1. Dang CV. Links betn metabolism and cancer. Genes & Development 2012; 26(9):877-90.2. Nordsmark M, Bentzen SM, Overgaard J. Measurement of human tumour oxygenationsus by a polarographic ne

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