血栓栓塞性疾病和其防治要点

1、 血栓栓塞性疾病 和其防治要点 人生于血管通畅 长于血管硬化 死于血栓形成 北京大学人民医院心内科教授 许俊堂教授 血管病变、血栓形成，一定是后天一步一步缓慢形成的，换句话说，血栓性疾病是可以预防的。只要认清引发血栓形成的各种危险因素，并行之有效地避免其发生，在一定程度上血栓性疾病是可以预防、可以治疗的。 血栓形成机制“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。该理论至今仍被认可。血栓栓塞性疾病动脉粥样硬化血栓动脉粥样硬化基础上斑块破裂和血栓形成 外周动脉栓塞栓子来自动脉血管或心脏静脉血栓栓塞深静

2、脉血栓形成肺栓塞 微血管栓塞DIC透明栓动脉血栓防治策略动脉粥样硬化血栓形成的病理过程Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104:365-372.血栓形成动脉硬化 脂质条纹 动脉粥样血栓形成的分类 分类 心血管 脑血管 外周血管闭塞性 ST段抬高的心肌梗死 脑梗死 急性肢体缺血和坏死非闭塞性 非ST段抬高的ACS TIA 间歇跛行+休息痛不稳定性 动脉狭窄 稳定性心绞痛 慢性缺血性脑病 下肢间歇跛行 稳定性 斑块破损严重和(或) 局部抗凝活性减弱 闭塞性血栓,血流中断动脉粥样硬化斑块破损不严重抗凝系统非常活跃 血小板为主的非闭塞性附壁血栓 没有血栓形

3、成，就没有致死和致残的血管事件动脉粥样硬化是数十年的发展过程,然而斑块破裂是瞬间的,血栓形成也只需要十几秒钟,但导致的后果非常严重,是致死和致残的血管事件，因此预防重于治疗。动脉粥样硬化血栓形成是一种全身性疾病，累及动脉系统多个血管床,相继发生多种血管事件,最终导致血管性死亡动脉粥样硬化。血栓形成需要全方位的干预策略、综合治理各种相关危险因素和有效抗栓。动脉粥样血栓形成的危险因素不可干预危险因素 年龄 性别 种族 家族遗传性可干预危险因素 吸烟、酗酒 高血压 肥胖 高血糖 血脂异常动脉粥样血栓形成性疾病， 病变始于青少年， 发病始于中老年； 死残在于事件， 首犯是血栓； 从小来防范， 益寿又延

4、年。动脉粥样血栓形成的防治血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血小板在动脉粥样硬化血栓过程中的作用血小板在动脉血栓过程中的作用黏附: 斑块破溃后,内皮下的胶原纤维暴露,血液中的vWF“黏”在胶原纤维上,血小板随后通过表面的GPb /受体与vWF结合,在内皮损伤部位形成“血小板膜”。聚集: 血小板之间通过GPb /a受体与纤维蛋白原相互连接,即为血小板聚集。血小板的聚集通常需要诱导剂,使其表面GPb /a受体形成。诱导剂如ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等。Chest. 2004;126:609S-626S.血小板在动脉血栓过程中的作用活化、释放:聚集的血小板在外部刺激物(ADP、

5、胶原纤维)作用下,内部的活性物质被释放出来,如52羟色胺(52HT) 、ADP、ATP、Ca2 + 、2TG、vWF、GP2140 等。这些物质一方面促进血小板进一步聚集活化,另一方面使血小板构型改变,提供磷脂表面为凝血因子活化做准备。Chest. 2004;126:609S-626S.凝血反应:随着血小板活化释放,大量凝血因子被 “吸引”到聚集的血小板表面,在血小板磷脂表面,凝血因子瀑布式反应,最终形成纤维蛋白血栓。没有血小板,凝血反应就失去反应场所。组织因子凝血酶原激活物凝血酶原凝血酶aaCa2+组织损伤Ca2+血小板磷脂aCa2+纤维蛋白原纤维蛋白交联纤维蛋白凝块aCa2+a 凝血因子的

6、激活抗血小板药环氧化酶抑制剂：阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）ADP 受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板 GPb / a 拮抗剂：Abciximab抗血小板药物作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP凝血酶 TXA2刺激传递系统肾上腺素 cAMPCa+释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原聚集XXXXX抗凝药物抗凝(血酶)药物a.间接凝血酶抑制剂:肝素类,包括低分子肝素 (LMWH)和普通肝素; b.直接凝血酶抑制剂:水蛭素及其衍生物 比伐卢定、阿加曲班;c.间接的因子Xa抑制剂:戊糖(磺达肝癸钠); d.维生素K拮抗剂

7、(VKA):华法林肝素本身不和凝血酶作用，增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用，低分子量肝素(LMWH) 的小分子部分有较强的抗活化的因子 的作用。LMWH的抗/抗的比值应 215肝 素+ATIII肝素ATIII复合物+IIa肝素ATIII-Iia 复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等 g-羧化酶维生素K环氧化还原酶凝血因子 II, VII, IX, X凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa氢醌型维生素K 环氧型维生素K维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前

8、体的羧化酶的辅酶 华法林（） 香豆素（维生素K拮抗药） 华法林 warfarin 药理作用：抑制依赖维生素K的凝血因子( , , , , PC, PS)谷氨酸羧基化,以致肝脏合成的这些凝血因子在凝血过 程中不能发挥作用而抑制凝血过程的启动(因子)和凝血 酶的生成(因子、) 。 间接因子Xa抑制剂因子Xa是凝血瀑布反应中内源和外源系统的共同通路,灭活因子Xa可以有效抑制凝血酶的产生,对已经形成的凝血酶没有直接灭活作用。其半衰期长达15小时,可以1日1次给药,每日2. 5mg,皮下注射,不需要监测和调整剂量,预防和治疗可以采用同一个剂量。戊糖(磺达肝癸钠);外周动脉栓塞动脉栓塞根据栓子来源不同心源

9、性血管源性反常栓塞心源性栓塞心源性栓塞的栓子可以来自左心房、左心室和心脏瓣膜(二尖瓣、主动脉瓣)以非瓣膜病性房颤(NVAF)导致的脑动脉或者外周动脉栓塞最为常见。房颤伴或不伴左房扩大引起左房失去收缩能力和血流减慢/淤积,诱发血栓形成,国外有报道, 65岁以上老年人患病率可达7% 14%。房颤患者每年发生脑卒中的比例为5% 6%。非瓣膜病性房颤 NVAF 患者进行CHADS2积分方法危险分层近期充血性心力衰竭(C)、患高血压(H)、年龄大于75岁(A)和患糖尿病(D)各1分,既往发生脑卒中(S)、TIA或外周动脉栓塞为2分。积分越高,发生栓塞的风险越大,从抗凝得到的获益也越大。心源性非瓣膜病性房

10、颤(NVAF）患者的抗凝治疗积分为0的低危患者采用阿司匹林81325 mg/d, 积分为1的中危患者,口服阿司匹林81325 mg/d或者华法林维持INR 2. 03. 0均可以;积分2的高危患者必须口服华法林,并维持INR在2. 03. 0之间。心源性左心室的附壁血栓心肌梗死尤其大面积广泛前壁梗死伴心功能不 全或合并室壁瘤者易形成左心室的附壁血栓,脱落 后导致脑动脉或者外周动脉栓塞，对该类患者应积极采取抗凝措施；心肌梗死合并房颤或者心力衰竭的患者也要采取抗凝措施。即住院期间使用低分子肝素预防发生血栓栓塞,以后考虑使用华法林高强度抗凝(INR 3. 04. 0)或者中等强度抗凝( INR 2.

11、 03. 0)、加阿司匹林75100 mg/d。心源性左心室的附壁血栓各种类型的心肌病,尤其伴心力衰竭或房颤者常发生左室附壁血栓,对于伴发房颤或者发现左室附壁血栓或已经发生栓塞的心肌病患者,必须使用华法林抗凝。单纯心力衰竭是否需要抗凝治疗存在争论,应视患者情况和医生对华法林掌握程度而定。心源性心脏瓣膜病患者的抗凝治疗瓣膜病无房颤和栓塞病史者不需要抗凝或只使用阿司匹林。风湿性二尖瓣病变左房55mm,即使是窦性心律也应使用华法林抗凝,维持INR 2. 03. 0。瓣膜病换瓣者,尤其是二尖瓣部位的金属瓣必须使用华法林抗凝,维持INR 2. 53. 5,如合并房颤或抗凝情况下仍发生栓塞者,应加用阿司匹

12、林,合用阿司匹林时维持INR 2. 03. 0。心源性血管源性栓塞血管源性栓塞主要是动脉近端到远端的栓塞。主动脉或者大动脉粥样斑块破裂,碎裂的粥样物质 顺血流栓塞远端更小的动脉;斑块破裂后的创面或溃疡面可以形成附壁血栓,这些血栓栓子脱落后导致远端血管栓塞。血管源性栓塞 非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)发生的病理生理基础是非闭塞的以血小板为主的附壁血栓脱落后,栓塞远端微小冠状动脉,导致心肌发生微小梗死的结果,临床表现ST段不抬高,但检测肌钙蛋白升高。反常栓塞反常栓塞是深静脉血栓形成(DVT)并脱落,通过异常通路到达左心或体循环动脉后导致远端动脉栓塞的疾病。这些通路既可能是先前存在的：如房间隔

13、缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、动静脉瘘等；也可能因右心高压卵圆孔开放或未闭所致。 深静脉血栓防治策略DVT静脉血栓栓塞症VTEPTE 深静脉血栓 肺血栓栓塞PE不可以称为肺梗死PE是肺动脉被各种栓子堵塞导致肺动脉高压等一系列临床表现的综合征,肺梗死是肺组织的缺血性坏死,其发生率只占PE患者的5%左右,临床可以表现为咯血和胸膜性胸痛。PE之所以很少发生肺梗死主要由于肺组织有多重血液供应,包括肺动脉(呼吸性细支气管以下)、支气管动脉(呼吸性细支气管以上)、肺静脉倒流,甚至通过气道直接供氧。肺血栓栓塞症(PTE)PTE包括了PE和肺动脉内血栓形成。尽管两者在某些情况下可能同时存在,但两

14、者的发病原因和病理生理基础完全不同。将两类不同的疾病放在一起变成同一类疾病,合称肺血栓栓塞症似有不妥。DVT主要发生在下肢，上肢也有发生下肢DVT分近端及远端：以腘静脉为界近端DVT可由远端DVT延展而来近端DVT发生PE的风险约为70%远端DVT发生PE的风险约7%近端DVT需要更长时间抗凝预防血栓栓塞复发远端者需较短时间口服抗凝治疗，不需要溶栓广泛的近端DVT往往需要溶栓治疗DVT最主要的危害是导致致死性PE沉寂的“杀手”肺栓塞Virchows triad静脉损伤血流缓慢血液异常内皮细胞的损伤或功能异常是血栓形成的重要原因New!内科的高危险性情况高危的内科病人重症监护病人严重充血性心力衰

15、竭急性呼吸系统疾病急性感染性疾病癌症心肌梗死因病长期卧床外科的高危险性情况下肢血管手术颅脑手术胸部手术妇科手术肿瘤手术腹部手术关节置换美国报道每千人口中每年有例有症状DVT每年急性DVT25万例 (Coon 1973年)外科手术（美国1990）50%以上的 DVT 发生并无症状妇科手术 30%髋、膝关节置换术 50%腹部外科 20%不同血管血栓形成的特点相对于静脉,动脉管腔细,压力高,血液流速快,血液对血管壁的剪切应力大,因此血小板容易被激活,尤其在血管狭窄或者损伤的部位,应强化抗血小板治疗,只有在病变急性期或者急性损伤情况下才使用抗凝药物。静脉管腔粗,压力低,血液流速慢,血液对血管壁的剪切应

16、力小,血小板不容易被激活,血栓形成主要是由于血液高凝和淤血，形成的血栓是以纤维蛋白作为网架结构的红色血栓,治疗应主要针对抑制凝血酶的产生和(或)活性,抗血小板治疗效果不佳甚至无效。静脉血栓栓塞症VTE的预防首先应该提高对VTE实际发生率及其危害程度的认识水平,切实采取有效措施预防VTE的发生。应该对每一位接诊患者进行VTE的危险评估。每一个科室或者医院都应该具备事先制订好的危险评估方案和流程。根据危险评估的结果,结合出血的风险,决定是否采取和具体采取什么样的预防措施。预防的药物低剂量肝素(LDH)、低分子肝素(LMWH)和戊糖等,阿司匹林效果不佳或无效。LMWH预防VTE的剂量是治疗剂量的1/

17、31/2。LDH只对低中危患者有效,高危或者极高危患者戊糖的效果最好,其次是LMWH。华法林适用于长期预防,但恶性肿瘤患者发生VTE早期采用LMWH抗凝至少36个月,以后按需要可考虑使用华法林,妊娠者则主要推荐使用普通肝素或者LMWH皮下注射。预防的器械包括分级加压弹力袜(GCS)和间歇充气压力泵(IPC),两者单独或者联合主要用于血栓低危患者或者出血高危患者VTE的预防。极高危患者,如高龄髋骨骨折患者同时存在其他血 栓相关危险因素应该药物和器械方法联合使用。出血高危患者可单独应用。DVT后使用弹力袜可以减少血栓后综合征50%,但对于预防DVT复发无效,弹力袜也可用来预防经济舱综合征。静脉血栓

18、栓塞症VTE的预防低危患者VTE的预防:包括内科无活动障碍,住院时间短的患者;外科手术时间12个月,复发性VTE需 要长期甚至终身抗凝。VTE的治疗 溶栓DVT溶栓的目的是溶解新鲜血栓,减少血栓负荷,减轻急性症状,减少发生血栓后综合征的风险应仅限于广泛的髂股静脉血栓形成。溶栓方法有静脉溶栓和导管引导的溶栓。溶栓治疗没有必要也不可能将血栓全部溶解干净,体内的纤溶系统会将全部或者部分残余血栓逐渐清除同时应用的抗凝治疗预防血栓再形成和再次发生VTE。VTE溶栓要求血栓发生在14天以内、不存在溶栓的禁忌证。溶栓后应该常规抗凝。VTE的治疗PE溶栓的主要适应证是伴血流动力学紊乱的PE患者,如PE伴晕厥、血压下降或者休克。对于血压不下降或者血流动力学稳定者(患者情绪稳定,心率不快,尿不少,肢体干暖),即便超声心动图存在右心功能不全的临床表现也不一定溶栓,一般只采取抗凝措施就可以了。如果血肌钙蛋白或者脑钠肽(BNP)水平升高,应考虑溶栓。对于高危的PE患者,只有尽早和快速有效溶栓才能挽救生命, 药物注射时间应在2小时以内,不应小剂量长时间或者小量多次溶栓。溶栓VTE的治疗 手术对于DVT的治疗,碎栓/吸栓和切开取栓仅限于有相应条件,血栓广泛且症状严重和即将发生静脉