《铂类药物的新进展》最新ppt

1、铂类药物的研究新进展内容提要1）顺铂2）卡铂3）奥沙利铂4) 奈达铂5）络铂及其它铂类化合物序言 20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。 1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市； 历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合

2、物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。 铂类抗癌药物的发展 当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性； 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。 计其发展衍生出四类铂化合物。 顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP

3、；四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。一、顺氯氨铂 结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。 经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。 药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最广泛的药物之一：现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu

4、+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。 二、卡铂（Carboplatin、CBP） 20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2= 0.2 0

5、.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs， 药物的总体清除率与剂量无关。 与DDP比较，CBP有以下特点： 1） 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2） CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。3） CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。4） CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。 CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、

6、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58。 三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin） 由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。 药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。 活性特点：1） 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(

7、1020倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。2）奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应 呈时辰效应 。奥沙利铂临床应用（1）：1） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验；2） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有

8、效的方案之一；奥沙利铂临床应用（2）：3） 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；4） 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；5） 部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S)由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市。药代动力学和期临床情况药代动力学符合二室模型，T1/2 =

9、0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出4069。狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。 II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复。 临床研究现况（1）：日本II期临床研究结果（单药治疗）：1) 对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率40；2) 对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%；3) 对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳；4) 对胃癌、结直肠癌无活性；5

10、) 肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。临床研究现况（2）： 国内期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）：奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。 奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。临床研究现况（

11、3）：日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。还有部分小样本试验：Nedaplatin5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优于顺铂。国内正在进行的多中心临床研究管忠震等，奈达铂+PTX治疗初/复治III/IV期非小细胞肺癌；（随机对照）廖美琳等，奈达铂+NVB治疗初/复治晚期不

12、能手术的非小细胞肺癌；（随机对照）王瑞林等，奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌;（开放）正在筹划的多中心研究:石远凯：奈达铂治疗食管癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤的临床研究（随机对照）国外正在进行/刚结束的奈达铂研究A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004.To evaluate the efficacy and

13、safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinomaCombination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6. This combination chemotherapy warrants a phase II study and fu

14、rther evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC. For esophageal cancerStudy of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemot

15、herapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908For esophageal cancerStudy of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） Stud

16、y of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908For cervical cancerCombination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M. Ohwada, et al.by H. Tsuda, et al. 五、络铂（乐铂、Lobaplatin） 由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特

17、点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。I期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。 临床研究现况：1）国外II期以单药治疗初治的食管癌及复发性 卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24)。2) 在我国进行的II期临床试验：单药对小细胞肺癌初治及复治的有效率分为42.5、40，单药治疗晚期乳腺癌有效率为53.5，复治乳腺癌有效率28.6，与文献中ADM疗效相近。

18、3) 已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。 已上市铂类的比较顺铂卡铂奥沙利铂奈达铂乐铂批准上市的抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致大肠癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌主要毒副反应胃肠道毒性及耳、肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降主要为周围神经毒性主要为血小板下降胃肠道及耳、肾毒性明显低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等 用 量 （mg/m2）80-100300-4005080-10050六、赛特铂（Satraplatin，JM26） 由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个

19、进入临床试验的口服铂类化合物。 I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。 推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。临床研究现况：1） II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临 床试验。现仍未上市。 七、WA2114R 日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。II期临床

20、剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。 八、SKI2053R 由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。结构特点：铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。 II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。九、L-NDDP 由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体

21、包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。 以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。2） Zeniplatin：II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。3） Enloplatin：活性低，肾毒性明显。4） NK121：II期临床试验疗效不佳。5） DACCP（JM-82）：疗效不佳，化学结构不稳定。6） Ipropl

22、atin（CHIP，JM-9）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。 铂化合物的主要作用机制（1）Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O CisplatinReactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand 目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键， DNA上主要的结合位点是G、A的N7。（见图示）铂化合物的主要作用机制（1）DNA双链PtPtDNA复制受抑制由于DDP与两个结合位点，故

23、理论上可以形成1）链内交联2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。PtPt铂化合物的主要作用机制（2） 1） 体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。 2）有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。 铂化合物的毒性及防护 铂化合物主要存在以下毒性反应：1）肾毒性；2）胃肠道毒性；3）血液系统毒性；4

24、）神经系统毒性；5）耳毒性。 肾毒性和防护（1） 肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球，表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性。其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。 肾毒性和防护（2）肾毒性的防护措施：1）水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生， 血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。2）抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计 在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对抗毒性，但其结果令人失

25、望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。肾毒性和防护（2）3）含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用。4）硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。5）DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。神经系统毒性及防护 1）神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻。 2）L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响

26、较迟，毒性特点为：1 有剂量蓄积效应；2 在一定的剂量范围是可逆性；3 寒冷诱发或加重神经毒性。 耳毒性 1) DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3100。总体上，高频听力丧失约占3050，语音听力丧失占1520。2) 耳毒性发生的高危因素：1 铂累积剂量；2 头颈放疗史；3 同时使用其它有耳毒性的药物；4 已发生肾功能损害者；5 原有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。血液系统毒性 DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。胃肠反应及防护： 1）DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。 2）目前临床已常规使用HT3拮抗剂激素做DDP用前预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。 耐药机制及应对策略 1）药物的摄取蓄