XXXX金宗濂--我国保健食品管理体制改革与产品研发新动

1、我国保健食品管理体制改革与产品研发新动向生物活性与功能食品北京市重点实验室二0一五十二月 北京1新的食品安全法确立的保健食品注册制度的重大变化 注册的备案制和审批制并存双轨制2新的食品安全法确立的保健食品注册制度的重大变化建设三个目录首次提出保健食品原料目录1.药食同源物质目录（新法第38条） 由国务院卫生行政部门会同食药监部门发布2.保健食品功能目录（新法第75条） 由国家食药监部门会同卫生行政部门发布3.保健食品原料目录（新法第75条） 由国家食药监部门会同国务院卫生行政部门、中医药管理部门调整发布3保健食品药食同源物质目录1）药食同源物质目录101种2）可用于保健食品物质目录4保健食品功

2、能目录1）分批公布：成熟一批公布一批2）试食人群的选择3）评价方法的完善4）功能声称表述5）功能因子或标志性成分检测方法标准化6）新功能5保健食品原料目录（第75条）： 包括原料名称、用量及其对应功能，列入目录的原料只能用于保健食品生产，不得用于其他食品生产。 保健食品原料目录2022/7/136明确“注册”和“备案”双轨制管理（76条） 保健食品原料目录以外原料 首次进口的具有功能的保健食品 原料目录内产品 省级食药监局 首次进口的营养素补充剂 国家食药监局注册国家食药监局注册备案2022/7/137注册产品需提交材料（第77条）： 研发报告、产品配方、生产工艺、安全性功能性评价、标签说明书

3、等材料及样品，并提供相关证明备案产品需提交材料： 产品配方、生产工艺、标签说明书及表明安全性和保健功能材料 2022/7/138 目前执行最成熟的备案产品：营养素补充剂9单一原料的产品共155个单一原料，共741个产品10今后研发的方向与重点（一）、保健食品有效成分（功能因子）构效，量效关系及作用机理的研究日益受到重视11保健食品功能材料和功能因子用量规定 我国保健食品中允许使用的功能材料及功能因子实行“名单”管理。其用量一般规定为：药典用量的1/31/2 有些性味偏烈（如熟大黄、番茄叶及含有蒽醌类原料） 国家有关规定的下限剂量或其1/2 有些性味平和（如甘草等）可用上限剂量 具有功能保健食品

4、中添加营养素，其量不能超过UL12一些原料用量的具体规定保健食品中功能材料及功能因子用量规定13一些原料用量的具体规定保健食品中功能材料及功能因子用量规定14 当前功能因子研究的重点之一： 需确定功能因子的：最低有效量 有效剂量范围 安全量15台湾第二轨规格标准必须符合如下条件：该产品有长期安全使用历史该产品其功效成分作用机理明确该产品功效成分、量效关系明确该功效成分分析方法已建立16红曲降胆固醇的功能（台湾二轨标准）Lovastatin 通过抑制HMG-CoA还原酶降胆固醇作用机理明确其Lovastatin的最低有效量为4.8mg； 有效量范围4.8-15mg；桔霉素（Citrinin）不得

5、超过2ppm17我国对红曲类原料中Lovastatin降胆固醇的要求红曲 2g/天人红曲中Lovastatin上限10mg /天人桔霉素（Citrinin）不得超过50ppb缺少最低有效量及安全量的数据18 （二）、功能因子的分离制备和建立体外功能评价实验方法19（1）体外血管张力测定（2）HPLC法检测ACE活性建立体外降压活性检测方法20体外血管张力测定2122Isolated thoracic aortic vascular ring 23Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A

6、) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 110-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛红曲降压机理是刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关。24体外用HPLC测ACE（血管紧张素转移酶的活性） 原理：ACE与反应底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-L

7、eu）和马尿酸。若样品中含ACE抑制剂，反应产物中马尿酸或二肽量就会减少(峰值表示马尿酸的量) 。由此可以测定样品是否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性25红曲提取物抑制ACE活性的HPLC图谱 三肽马尿酸Hippuric acidHHL26（三）、功能因子作用机理研究27特定用保健食品的分类2829茶叶提取物腺苷受体阻断剂30茶叶提取物腺苷受体阻断剂31茶叶提取物腺苷受体阻断剂 A(腺苷)腺苷酸环化酶cAMP激素敏感性脂肪酶细胞受体部位腺苷受体阻断剂细胞脂肪脂肪酸甘油脂肪酸白蛋白为肌肉提供能量图2. 脂肪动员原理图32茶叶提取物表3 腺苷受体阻断剂脂肪动员功能和减肥食品研制（N=8）

8、指 标空白对照组高脂对照组实验组实验前体重（g）109.213.5117.515.8115.116.4饲喂8周后体重（g）331.526.6367.527.4+304.924.5*体脂（g）4.90.77.11.54.61.2*TC(mol/L)2.620.443.770.792.340.34*TG(mol/L)0.580.360.70.380.430.29HDL-C(mol/L)1.420.211.390.321.610.34脂肪酶（U/dL）6.76.8911.849.1716.3610.08*酮体（mg/dL）1.951.132.700.861.490.74*+与空白对照组比有极显著差异

9、（P0.01）*与高脂对照组比有显著差异（P0.05）*与高脂对照组比有极显著差异（P0.01）*与高脂对照组比有极显著差异（P0.001）减肥功能33茶叶提取物改善老年记忆障碍研究 老年记忆障碍的机理，一般认为是海马Ach水平下降所致，但是脑内海马Ach水平为何下降？目前认识不一致，我们的研究工作证明脑内Ach的随龄下降，可能是海马腺苷随龄上升的结果。34改善老年记忆性障碍的功能成龄与老年大鼠海马中腺苷（Adenosine）浓度和5-N（5-核苷酸酶）活性的比较 *与成龄鼠比较有显著差异（p0.05）35改善老年记忆性障碍的功能36改善老年记忆性障碍的功能3738改善老年记忆性障碍的功能39

10、改善老年记忆性障碍的功能40（四）、功能因子的吸收代谢途径41现有的功能材料和功能因子进入消化道有两种情况1. 不被消化道吸收功能因子：如益生元、益生菌、膳食纤维等，但被肠道益生菌利用分解，益生菌定居在肠道表面发挥功能作用。2. 被消化道吸收功能因子：吸收后功能因子作用于不同的靶细胞发挥功能效应。 红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了胆固醇合成，降低了血液中胆固醇含量。42 牛磺酸促进了胆固醇转变为胆汁酸，增加了胆汁酸排出降低了血液中胆固醇含量。 红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了胆固醇合成，降低了续页中胆固醇含量 牛磺酸促进了胆固醇转变为胆汁

11、酸，增加了胆汁酸排出降低了血液中胆固醇含量。4344（五）、动物功能评价实验和人体试食实验45 1、27项功能试验其中9项已更新，尙有18项有待更新 2、关于人体实验的受试人群 （1）亚健康的概念 （2）保健效应与治疗作用 生理剂量与治疗剂量 3、与疾病有关的功能声称46对功能因子和功能材料的研究思路用现代科学方法对功能因子研究大体有两种思路：单体结构明确，作用机理清楚，对有效量和安全量有一定了解，将这一单体加入产品；一个复杂的功能材料，特别是一些天然功能材料，研究功能因子的构效、量效关系难度较大，现大体采用天然药物的研究途径。47产品开发前的科学研究（产品研发报告） 以红曲降压作用的研究为例

12、48 红曲简介 1. 80年代末日本Keisuke首次选用10%红曲霉及米曲霉分别添加入饲料，选用18周龄SHR小鼠，证明红曲有显著的降压功能； 2. 临床试验的结果也证实了每天服用9克红曲有较好的降压效果。而且呈现良好的量效关系。49红曲中降压的有效成分是什么至今国内外尚未见报道。红曲降压机理的工作报道也很少。50 建立高血压动物模型及红曲降压活性研究 建立四种高血压动物模型： a. 自发性高血压动物模型 b. 肾源型高血压动物模型 c. 盐性高血压动物模型 d. 精氨酸型高血压动物模型51精氨酸模型高血压大鼠灌胃红曲后血压变化参考文献：食品科学 2004年第4期25卷15515852 建立

13、体外降压活性检测方法 （1）体外血管张力测定 （2）HPLC法检测ACE活性53体外血管张力测定5455Isolated thoracic aortic vascular ring 56Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 1

14、10-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛红曲降压机理是刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关。57体外用HPLC测ACE（血管紧张素转移酶的活性） 原理：ACE与反应底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-Leu）和马尿酸。若样品中含ACE抑制剂，反应产物中马尿酸或二肽量就会减少(峰值表示马尿酸的量) 。由此可以测定样品是否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性58红曲提取物抑制ACE活性的HPLC图谱 三肽马尿酸Hippuric acidHHL59High-do

15、se (n=8)：0.83g/Kg.BW（equal to 10g/individual/day）Low-dose (n=8)：0.42g/ Kg.BW（equal to 5g/individual/day） Comparing to N control* P0.05 * * P0.01* 红曲降压机理研究（in-vivo）红曲对肾源性高血压大鼠ACE和主动脉NOS的影响Effect of monascus on pulmonary ACE and dorsal aortic NOS in RHR* 60Comparing to N-control : * P0.05* *红曲降压机理研究（i

16、n-vivo）Effect of monascus on plasma ET and plasma CGRP in RHR61Compared with endothelium (-), * P0.05; Compared between before and after L-NNA（左旋硝基精氨酸）, # P0.05GroupRelaxation percentage(%)Monascus 5mg/mlL-NNA+Monascus 5mg/mlEndothelium(+)69.6712.50-Endothelium(-)71.2815.44-Endothelium()70.8314.7446

17、.7819.9#Table 1 Compare relaxation percentage between with- and without- endothelium of rat aortic rings可见，在离体血管环上，红曲作用于血管的平滑肌而不是内皮。红曲降压机理研究（in-vitro）62Fig 2. Comparison of vasorelaxation to monascus and its blockade by L-NNA(A) or Indo(B) in rat aortic rings. 0-3 means to add the medicine to Krebs

18、solution baths. 0: NE 110-7M; 1: monascus 5mg/ml; 2: Indo 110-6M，3: L-NNA 110-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸， Indo(B) ：吲哚美辛红曲降压机理是刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关。红曲降压机理研究（in-vitro）63Fig3. Comparison relaxation percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of CaCl2 in rat aort

19、ic rings.加入5mg/ml红曲后， CaCl2诱发的缩血管量效曲线下移，说明红曲可抑制血管平滑肌上的钙通道。红曲降压机理研究（in-vitro）64Fig5. Comparison contraction percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of NE in rat aortic rings. NE可使细胞膜上的受体调控性钙通道（ROC）开放，并使细胞内储存的钙释放。红曲降压机理研究（in-vitro）65无钙液NE红曲5mg/mlNECaCl2CaCl2

20、红曲降压机理研究（in-vitro）66Fig4. Comparison contraction percentage between monascus and control on cumulative concentration-response curves of KCl in rat aortic rings. 1、高K可使细胞膜上VOC通道开放，促使细胞外液或与细胞结合疏松的钙内流。2、红曲使加入NE+高K后，血管收缩曲线下移，说明红曲对VOC和ROC通道均有阻滞作用。红曲降压机理研究（in vitro）67红曲降压机理总结红曲舒血管机理（in-vitro） 1.通过抑制细胞膜上VOC、ROC两种钙通道，抑制细胞外Ca2+内流。 2.刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关整体（in-vivo）动物实验1.降低缩血管物质(如内皮素)含量，增加舒血管物质含量(如降钙素基因相关肽)2. 抑制了肺部ACE活性68红曲降压活性成分研究关于红曲降压成分的研究据以往文献报告认为： GABA 一种分子量为3000以下的茶色组分69红曲降压活性成分研究GABA is not the main factor for anti-hypertensive effect in monascus.High-dose is 30