1第八章注射剂与滴眼剂

1、第八章 注射剂与滴眼剂第一节 概 述一、注射剂的分类和特点注射剂：是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。（一）注射剂的分类按分散系统分类分为四类（二）注射剂特点1.药效迅速、剂量准确、作用可靠；2.适用于不宜口服的药物；3.适用于不能口服给药；4.可以产生局部作用；5.可以产生定向作用；不足之处：1.使用不便；2.注射疼痛；3.安全性不及口服制剂；4.制造过程复杂。最佳选择题注射的优点不包括哪项A.药效迅速、剂量准确、作用可靠 B.适用于不宜口服的药物C.适用于不能口服给药的 D.可迅速终止药物作用E.可以产生

2、定向作用正确D二、注射剂的给药途径与质量要求（一）给药途径1.静脉注射（推注与滴注）：推注时 550ml，滴注数千 ml；非水溶液、混悬注射液不能静脉注射；静脉注射不得添加抑菌剂。2.椎管（脊椎腔）注射：与脊椎液等渗；与脊椎液相当；不得含微粒等异物，注射不超过 10ml 。肌内注射：一次剂量一般为 15ml；水溶液、油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注。皮下注射：注射剂量一般为 12ml。5.注射：一次剂量在 0.2ml 以下。最佳选择题注射于真皮与肌肉之间软组织内的给药途径为注射剂类型溶剂适用范围举例溶液型水、油（非水溶剂）稳定、溶解性好的药物氯化钠、酮、右旋糖酐混

3、悬型水、油难溶性药物醋酸可的松药物混悬剂乳剂型水（做外相）脂类或脂溶药物静脉脂肪乳剂无菌粉末水不稳定的各类药物蛋白、多肽类、抗生素A.静脉注射 B.椎管注射 C.肌肉注射D.皮下注射E.注射正确多项选择题D以下不能添加抑菌剂的是常用滴眼剂用于外伤和手术的滴眼剂 C.脊椎注射的产品D.输液E.多剂量注射剂正确BCD（二）质量要求1.无菌：不得含有任何活的微生物；2.无热原：注射剂的重要指标，用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查，应符合规定；可见异物（澄明度）：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物；安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应；5.渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高

4、，脊椎腔注射液必须与血浆等渗，其他注射剂适当放宽；6. ：最好为约 7.4，可允许值为 49；7.稳定性8.降压物质9.澄清度10.不溶性微粒多项选择题下述关于注射剂质量要求的正确表述有A.无菌 B.无热原 C.无色D.澄明度检查合格（不得有肉眼可见的混浊或异物）E.要与血液的相等或接近正确ABDE第二节 注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水（一）纯化水、注射用水和灭菌注射用水1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方加剂。不得用于注射剂的配制。得的供药用的水，不含任何附2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得

5、的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。配伍选择题A.灭菌注射用水 B.注射用水C.制药用水 D.纯化水 E.纯净水1.原水经蒸馏、离子交换、反渗透或适宜的方备的供药用的水是正确D2.纯化水经蒸馏所制得的水是正确B3.主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的是正确A4.生产中用作普通药物制剂的溶剂的是正确D（二）质量要求注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，注射用水必须进行细菌内毒素（热原）和微生物限度的检查。（三）原水处理（四）蒸馏备注射用水：1.蒸馏水器：塔式蒸馏水器（很难保证无热原，目前不常用）；多效蒸馏水器；汽压式蒸馏水器。注射用水的收集与保存：

6、弃去部分初馏液，检查合格后方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入；注射用水应在 80以上或灭菌后密封保存、65以上保温循环存放。注射用水的检查：生产过程中检查几个主要项目，如氯化物、重金属、 、铝盐。热原一般定期检查。具体参照药典。最佳选择题关于常用制药用水的错误表述是A.纯化水为原水经蒸馏、离子交换、反渗透等适宜方 B.纯化水中不含有任何附加剂C.注射用水为纯化水经蒸馏所得的水D.注射用水可用于注射用灭菌粉末的溶剂 E.纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂得的制药用水正确D二、注射用油常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为：碘值为 126-140

7、；皂化值为 188-195；酸值不大于 0.1；过氧化物应符合规定。三、其他注射用溶剂1.乙醇（可供肌内与静脉注射，浓度不超过 10%）；2.甘油（可供肌内与静脉注射，浓度一般为 1%50%）； 3.1.2-丙二醇（可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为 1%30%）；4.聚乙二醇（PEG） 300400（常作注射溶剂）； 5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂；6.二甲基乙酰胺（DMA）：中性液体，连续使用，注意毒性。四、附加剂选择附加剂应注意的几个问题：附加剂的溶解性能：如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂，应选水溶性抑菌剂，反之也如此。抗氧剂应与注射剂的介质的极性与相适应如：亚硫酸氢钠、焦

8、亚硫酸钠用于偏酸性液亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应，即脂溶性与水溶性抗氧惰性气体如 N2，碱、酸溶液均可用 CO2 也适用偏酸溶液4.附加剂的药用规格：如：聚山梨酯 80（吐温 80）仅可用于肌内注射，而泊可用于静脉用注射剂（输液）。188（F68）、磷脂抑菌剂的使用：只有在必要时才加入，一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂；大于 5ml 的注射剂应慎重选择填加抑菌剂；供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求，并有相应的质量标准。配伍选择题抑菌剂等渗调节剂 C.抗氧剂D.润湿剂 E.助悬剂下列注射剂附加剂的作用是1.

9、聚山梨酯类正确D2.甲基正确素E3.硫代硫酸钠正确葡萄糖正确苯甲醇正确CBA第三节 热 原一、热原的概念定义：从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是杆菌所产生的热原，真菌甚至也能产生热原。热原是微生物产生的一种内毒素，内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素热原脂多糖。最佳选择题1.关于热原的错误表述是 A.热原是微生物的代谢产物B.致热能力最强的是C.真菌也能产生热原阳性杆菌所产生的热原D.活性炭对热原有较强的吸附作用E.热原

10、是微生物产生的一种内毒素正确B2.热原组织中致热活性最强的是 A.脂多糖B.蛋白质 C.磷脂 D.多肽E.葡萄糖与蛋白质结合物正确A二、热原性质1.耐热性：在 18034 小时、25045 分钟、6501 分钟才能破坏；滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法；水溶性：热原溶于水；不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏馏水，注意防止；可被吸附性备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸6.其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。多项选择题有关热原的性质的正确表述有A.耐热性 B.可滤过性C.不挥发性 D.水不溶性E.不耐酸碱性正

11、确ABCE三、污染热原的途径溶剂带入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长；原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染；容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格；4.过程中的污染：室内洁净度差，操作时间过长；5.输液器带入：输液器具不合要求。多项选择题污染热原的途径有A.从注射用水中带入 B.从其他原辅料中带入C.从容器、用具、管道和设备等带入D.从环境中带入E.从输液器带入正确ABCDE四、热原的除去方法1.高温法：250加热 30 分钟以上可以破坏热原。2.酸碱法：玻璃容器用重铬酸钾硫酸液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱

12、色作用。超滤法：一般用 3.015nm 的超滤膜能除去热原；离子交换法：301 弱碱性阴离子交换树脂 10与122 弱酸性阴离子交换树脂 8成功地除去丙种球蛋白注射液中的热原。凝胶滤过法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶和交联葡聚糖 100 等可除去热原。7.反渗透法：三醋酸最佳选择题素膜可除去热原。蒸馏A.水溶性 B.滤过性备注射用水除热原是利用了热原的C.可被氧化 D.耐热性 E.不挥发性正确多项选择题E1.能用于玻璃器皿除去热原的方法有 A.高温法B.酸碱法 C.吸附法D.超滤法E.反渗透法正确AB2.生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为 A.吸附热原B.能增加主药稳定性 C.脱色D.脱盐E.提

13、高澄明度正确配伍选择题ACE请写出下列除热原方法对应于哪一条性质耐热性能溶于水中 C.不具挥发性 D.易被吸附E.能被强氧化剂破坏1.蒸馏正确注射用水C2.用活性炭过滤正确D3.用大量注射用水冲洗容器正确B4.加入 KMnO4正确E5.玻璃容器 180，处理 34 小时正确A第四节药物的溶解度与溶解速度一、溶解度及其影响溶解度定义及其表示方法溶解度：是指在一定温度下，一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典 2005 年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质（1g 或 1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。影响 药物的极性：极性相似者相溶。溶剂的极性（溶

14、剂化与氢键缔合）温度影响：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，一般来说药物的溶解度是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。（4）晶型：药物晶型不同，其物性不同，如 mp（）、bp（沸点）、S（溶解度）等。稳定晶型表现为高的 mp、bp，而 S 小。亚稳晶型或无定型一般 mp、bp 低，而 S 大，但亚稳晶型不稳定，溶解同时加入抑晶剂。粒子大小：药物微粉化（m 级）后可增加溶解度加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。二、增加药物溶解度的方法制成可溶性盐如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。引入亲水基团加助溶剂助溶机理：药助溶剂

15、复盐或络合物（溶解度大且不稳定）药物。例如难溶于水的碘（1：2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达 5%；在水中的溶解度为 1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠，溶解度增大到 1：1.2。常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。常

16、用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇 300 或 400 与水等。加入增溶剂增溶：在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。影响增溶增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的 C 链，增溶量。药物的性质：分子量，增溶量。 c.增溶剂加入顺序药+增溶剂加水形成溶液，易达到增溶平衡药物溶液+增溶剂不易平衡d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。三、溶解速度及影响溶解速度：时间内溶解溶质（药物）的量。影响溶解速度溶解过程符合 Noyes-whitney 方程：dC/dt=（DS/h）（Cs-C

17、）D：扩散系数，D=f（T），T，D，dC/dt。 S：与溶液接触面积，粒子 r，S，dC/dt。 h：扩散层厚度，搅拌速度 V 拌，h，dC/dt。 Cs：饱和层浓度（药物溶解度）。C：扩散层浓度。第五节 滤 过一、概述滤过：系指将固液混合物通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固液分离的操作过程称为滤过。二、滤过机理与影响1.滤过机理（1）介质滤过 与滤器有关表面（筛析）截留作用：截流作用：沉积粒子形成架桥。（2）滤饼滤过：2.滤过的影响在滤过介质上的固体粒子层起作用。由 Poiseuille 公式：V=P4t/8l 可知：操作压力越大，滤速越快，故常采用加

18、压或减压滤过法滤液粘度大则滤速慢，故采用保温滤过。滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大，常采用活性炭打底（滤饼）减少阻力。滤速与滤层厚度成反比，滤饼量越厚，阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度提高滤过效率，使用助滤剂常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。助滤剂的加入方法：先在滤材上铺上一层助滤剂，然后开始过滤。将助滤剂混入待滤液中。三、滤过器1.砂滤棒硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。多孔素瓷棒：适于低粘液体。砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液 ，难。 2.垂熔玻璃滤器形状：漏斗、球、棒型号：G1G6，孔径由大小用途：精滤或膜滤前预滤，3 号多用于常压滤过，4 号常用于减压或加压滤过，

19、6 号用于除菌过滤。 优缺点：化学性质稳定，无脱落，吸附药液量少，不影响药液3.微孔滤膜滤器，易。优点：理化性质稳定，耐热，吸附性小，不影响药液缺点：易堵塞破碎等（1）微孔滤膜种类：，滤速快，避免交叉污染等。醋酸硝酸溶于素膜：适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。素膜：适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在 120、30 分钟，但不耐酸碱，。3）聚酰胺（尼龙）：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。4）醋酸素和硝酸素混合酯膜：与硝酸素膜性质相同，5）聚四氟乙烯膜：用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过，可耐 260高温。6）耐的微孔膜：具有耐溶剂性，也可用与酸性

20、、碱性溶液及一般溶液的滤过。7）聚偏氟乙烯膜：（PVDF）滤过精度 0.22m5.0m，具有耐氧化性和耐热性能，适用8）其他微孔滤膜。（2）微孔滤膜滤过器：耐压、密封性好、耐受灭菌值为 112。（3）滤膜在方面的应用滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：0.650.8m）。用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22m）。3）作为注射针头微孔滤膜滤过器。板框压滤机：常用于滤过黏性、颗粒较大的浸出液。滤过面积大，截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适于大生产。压滤器；使用方便，操作简单。但面积小，效率低。最佳选择题1.滤过除菌用微孔滤膜的孔径应不超过 A.1.0mB.0.8m C.0.5m D.0

21、.33mE.0.22m正确E2.以下对生产注射剂使用的滤过器表述错误的是 A.板框式压滤机多用于中草药注射剂的预滤B.垂熔玻璃滤器化学性质稳定，但易吸附药物C.垂熔玻璃滤器 3 号多用于常压滤过，4 号可用于减压或加压滤过D.砂滤棒易于脱砂，难于，有改变药液的情况E.微孔膜滤器，滤膜孔径在 0.650.8m 的一般做注射剂的精滤使用正确B第六节 注射剂的工艺流程：原辅料的准备配制滤过灌封灭菌检漏质检包装等环境区域化分：洁净区与控制区。最佳选择题注射剂的环境区域划分哪一条是正确的精滤、灌封、灭菌为洁净区精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区 C.配制、灌封、灭菌为洁净区D.灌封、灭菌为洁净区E.

22、配制、精滤、灌封、灯检为洁净区正确B一、注射剂的容器和处理方法（一）注射剂容器的种类和式样1.容器的材质：硬质中性玻璃与容器。2.式样与容积：有颈安瓶、粉末安瓶与曲颈安瓶；安瓶多为无色，琥珀色可滤除紫外线；容积为 1、2、5、10、20ml。（二）安瓶的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓶的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，使注射剂发生变质，如：改变、出现沉淀与变色等。玻璃安瓶：应无色透明；具有低膨胀系数、具有耐热、耐洗涤性等；有足够的物理强度；化学性质稳定、不改变药液的（三）安瓶的检查（四）瓶的切割与圆口（五）安瓶的洗涤甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法、不易被注射液所

23、溶蚀；低，易于熔封；不得有气泡、麻点和沙粒等。（六）安瓶的干燥与灭菌干燥温度 120140干热灭菌温度 1801.5h；辐射元件组成的远红外干燥装置，温度可达 250350，一般在 350下经 5 分钟可达到灭菌目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过 24 小时。二、注射液的配制与滤过（一）注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算注意原辅料的规格、批号及生产厂家投料两人核对配制用具的选择与处理配制方法稀配法（原料质量好）：一次加溶剂至全量浓配法（易产生澄明度问题的原料）活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象 （4）配制油溶性注射液，注射用油应在 150-16

24、0温度下加热 1-2 小时，冷却后配制。最佳选择题关于注射液的配制，叙述错误的是A.供注射用的原料药必须符合中国药典规定的各项检查与含量限度 B.配制的方法有浓配法和稀配法C.配制所用注射用水其贮存时间不得超过 l2 小时D.活性炭在碱性溶液中吸附作用较强，在酸性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用E.配制油性注射液一般先将注射用油在 150-160灭菌 l2 小时，冷却后配制正确D（二）注射液的滤过滤器的选择：根据滤过目的，选择适宜的滤器。滤过装置：（1）静压滤过装置：较少使用。减压滤过装置：适应于各种滤器，操作不当，易使滤层松动影响质量。加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。三、注射液的灌封（

25、一）灌封与通气1.岗位洁净度级别：灌封（灌注与）岗位环境应为 100 级净化2.装量准确：装量应稍多于标示量（小针），输液检查装量3.惰性气体：（氮气、气）净化后方可使用4.注意灌封质量：应严密、颈端圆整光滑、无尖头、焦头与小泡。（二）注射剂生产的联动化问题最佳选择题注射剂在灌封前后可在安瓿中通入的常用气体有A.空气 B.O2 C.NO2 D.N2E.H2S正确D四、注射剂的灭菌与检漏（一）灭菌根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。1.在避菌条件较好的情况下，一般 1-5ml 的安瓶，可用流通蒸汽 100、30 分种灭菌；1020ml，100、45 分种灭菌。凡是耐

26、热产品可采用 115、30 分种灭菌。灭菌效果可用 F0 控制需灭菌的产品应在灌封后的 12h 内灭菌不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品，尽最大限度避菌操作。（二）检漏五、注射剂的印字与包装：注射剂的名称、规格与批号六、注射剂的质量检查（一）可见异物（澄明度）检查检查要求：黑色和白色背景下检查，无色样品检查的光照度为 1001500Lx，目视检查；有色样品检查的光照度为 20003000Lx；混悬剂光照读为 4000Lx，目视检查。（二）热原检查： 家兔法（药典方法）鲎试验法（内毒素法）（三）无菌检查（四）不溶性微粒：显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大

27、于 1.0m 的微孔滤膜滤过。光阻法：显微镜记数法：（五）装量与装量差异（四）降压物检查（五）其他检查： 七、注射剂的举例 例：维生素 C 注射剂维生素C 注射液（抗坏血酸）【处方】维生素 C 104g依地酸二钠 0.05g碳酸氢钠 49g注射用水加至 1000ml亚硫酸氢钠 2g：在配制容器中，加配制量 80%的注射用水，通饱和，加维生素 C 溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠，搅拌均匀，调节药液6.06.2，添加饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜滤过，溶液中通，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用 100流通蒸气 15 分钟灭

28、菌。本品为维生素类药。参与机体新陈代谢，减轻毛细管脆性，增加机体抵抗能力。用于预防及治疗坏血病等。注：维生素 C 分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠，使维生素 C 部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节的作用，以增强本品的稳定性。维生素 C 的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。脱氢抗坏血酸再经水解则生成 2，3-二古即失去治疗作用，此化合物再被氧化成草酸及 L-丁糖酸。成品分解后呈黄色，原因可能由于维生素 C自身氧化水解生成糠醛或原料生产中带入产品的杂质，糠醛在空气中继续氧化聚合而呈黄色。影响本品稳定性的还有空气中的氧、溶液的和金属离子

29、（特别是铜离子）等。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液、加抗氧剂及金属络合剂等措施。但实验表明抗氧剂只能改善本品色泽，对稳定制剂的含量没有作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用较显著。本品质量好坏，关键是抗坏血酸原料的质量，碳酸氢钠质量也很重要，故原辅料质量要严格控制。温度影响本品的稳定性。用 10030 分钟灭菌，含量减少 3%，而 10015 分钟只减少 2%，故以 10015分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。配伍选择题在维生素 C 注射液中A.亚硫酸氢钠 B.C.碳酸氢钠 D.依地酸二钠 E.注射用水1.能起抗氧化作用的是正确A2.用于溶解原辅料的是正确E3

30、.对金属离子有络合作用的是正确D4.与维生素 C 部分成盐，减轻局部刺激作用的是正确C5.用于除去药液正确B瓿空间内氧气的是第七节 注射剂的灭菌与无菌技术一、概述1.灭菌法：是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。灭菌是生产灭菌制剂的重要过程之一。2.灭菌标准：微生物包括细菌（致病与非致病菌）、真菌、，这些微生物无所不在，且繁殖速度惊人。其中细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死，因此灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。3.注意区分灭菌、防腐、概念的区别。灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。

31、（3）：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。4.灭菌方法可分为：（1）物理法a.干热灭菌法c.射线灭菌法 d.滤过灭菌法（2）化学灭菌法（环境灭菌）a.化学气体灭菌法 b.化学药剂灭菌法（3）无菌操作法灭菌方法的选择：根据灭菌的要求及制剂的稳定性两个方面来选择。二、物理灭菌法（一）湿热灭菌法本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。1.热压灭菌法：是用大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法，是最可靠的灭菌方法。常用的几个压力与温度及时间的对应关系 11567kpa30min12197kpa20min 126139kpa15min灭菌设备灭菌柜操作注意事项A

32、.必须使用饱和蒸气必须将柜内空气排净压力回零后再开启柜门，防止带压操作防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂（3）影响灭菌效果 A.细菌的种类与数量 B.药物性质与灭菌时间 C.蒸气的性质D.介质的性质最佳选择题1.生产注射剂最可靠的灭菌方法是 A.流通蒸汽灭菌法B.滤过灭菌法C.干热空气灭菌法 D.热压灭菌法E.气体灭菌法正确D2.使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是 A.过热蒸汽B.饱和蒸汽 C.不饱和蒸汽 D.湿饱和蒸汽E.流通蒸汽正确B影响湿热灭菌的不包括灭菌器的大小细菌的种类和数量 C.药物的性质D.蒸汽的性质E.介质的性质正确A2.流通蒸气灭菌法：指在常压下 100流通蒸汽加热杀灭

33、微生物的方法。杀灭时间为：3060min。特点：适用于对热不稳定的药品不能杀灭所有细菌需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法：把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌时间为：3060min。灭菌效果差。4.低温间歇灭菌法。（二）干热灭菌法干热灭菌法分为：火焰灭菌法、干热空气灭菌法细菌对热敏感性：杀灭繁殖型细菌需 100、干热 1hr 杀死；芽胞菌：按药典规定：160170需2hr 以上、170180需 1hr 以上、250需 45min。热原：需经 250，30min、200以上 45min 才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素，250时F 值为 750 分。方法适用性：适用于耐高温的玻璃、金

34、属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。存在问题：穿透力差，温度不均匀，橡胶及不适用。最佳选择题油脂性基质的灭菌方法可选用A.热压灭菌 B.干热灭菌 C.气体灭菌 D.紫外线灭菌E.流通蒸汽灭菌正确B（三）射线灭菌法包括辐射灭菌法、紫外线灭菌法和微波灭菌法 1.辐射灭菌法 如 Co60 或 137Cs 射线杀菌 特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强。 适用范围：不耐热但对光稳定的药品如：维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。包装材料、器具、机械等紫外线灭菌法灭菌最强的波长：254nm适用范围：空气、表面即环境灭菌或器具灭菌微波灭菌法作用原理：利用微波产生的热杀

35、灭微生物多项选择题有关灭菌叙述正确的是辐射灭菌法特别适用于一些不耐热药物的灭菌滤过灭菌法主要用于含有热稳定性物质的培养基、试液或液体药物的灭菌 C.灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的方法D.煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种E.热压灭菌法可使葡萄糖注射液的值降低正确配伍选择题ACE请选择适宜的灭菌法干燥灭菌（160，2 小时）热压灭菌流通蒸汽灭菌 D.紫外线灭菌 E.过滤除菌1.5%葡萄糖注射液正确B2.胰岛素注射液正确E3.空气和操作台表面正确D4.维生素 C 注射液正确C5.油脂类软膏基质正确A（四）过滤除菌法是一种机械除菌方法。适用于对热不稳定的药物。三、F 与 F0 值灭菌过程中存在的问题：灭

36、菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度现行的菌检方法难以检出极微量微生物因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F 与 F0 可作为法可靠性参数。（一）D 值与 Z 值1.微生物致死时间曲线与 D 值D 值：在一定温度下杀死被灭菌体系中 90%的微生物所需的时间。为微生物的耐热参数。2.Z 值Z 值：为灭菌温度系数，系指某一微生物的 D 值下降一个对数间减到原来的 1/10，所需升高温度的度数，通常为 10。多项选择题关于 D 值与 Z 值的说明，不正确的是A.D 值系指一定温度下，将微生物杀灭 90%所需的时间B.D 值系指一定温度下，将微生物杀灭 10%所需的时间C.D 值小说明微生物耐热性强D

37、.D 值小说明微生物耐热性差，所需升高的温度数。也就是灭菌时E.Z 值系指某一种微生物的 D 值减少到原来的 110 时所需升高的温度值正确BC（二）F 值与 F01.F 值F 值：为干热灭菌过程的可靠性参数。在一系列温度 T 下给定 Z 值所产生的灭菌效力与在参比温度 T0下给定 Z 值所产生的灭菌效力相同时，T0 温度下所相当的灭菌时间，以分为2.F0 值。F0：为热压灭菌过程的可靠性参数。F0 为一定温度（T）、Z 值为 10所产生的灭菌效果与 121灭菌效果相同时所相当的时间。即把所有温度下的灭菌效果都转化成 121下灭菌的等效值。因此 F0 为标准灭菌时间（分钟），F0 仅限于热压灭

38、菌。F0 具有时间物理量的量纲，并不是真正意义上的时间。3.影响 F0容器大小、形状、热穿透系数灭菌产品溶液的黏度、容器填充量药品的染菌程度与产品排列方式F0 值等于 D121 值与微生物数量的对数降低值的乘积。说明微生物的 F0 由D121 和微生物的初始数及残留数所决定，所以 F0 又称生物 F0。F0 值也可认为是以相当于 121热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。最佳选择题作为热压灭菌法灭菌可靠性的控制标准是A.F 值B.F0 值C.D 值D.z 值E.Nt 值正确B学灭菌法化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死细菌芽胞，仅对繁殖体有效。因

39、此化学杀菌的目的在于减少微生物数目，以控制无菌状态至一定水平。1.气体杀菌法：环氧乙烷、丙二醇、甘油与过氧乙酸的蒸气。2.药液法：苯扎溴铵、酚或煤酚皂溶液、75%的乙醇等。五、无菌操作法和无菌检查方法是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、材料及环境均按前述的灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。灭菌操作室的灭菌：无菌操作：安瓶 150180，23 小时干热灭菌；橡皮塞 121，30 分钟热压灭菌等。六、无菌检查法第八节 输 液一、概述输液定义：指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。输液的分类：电解质输液、营养输液与胶体输液。质量要求：基本上同注射剂，但更

40、为严格，注意以下几点：1.除无菌外，必须无热原；2.值尽量与血液值一致，或在 49 范围内；3.渗透压与血浆或体液等渗或稍高渗，不能用低渗液静滴；4.不得添加抑菌剂；5.可见异物应符合要求。二、输液的一般生产工艺及质量检查（一）输液车间的要求（净化要求） 洗瓶机、传送机、罐封机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁净度要求 10000 级或 100 级。（二）输液瓶的质量要求和清洁处理输液瓶的质量要求输液瓶的清洁处理胶塞与隔膜的质量要求与清洁处理（三）输液的配制注射用水必须新鲜、无热原， 、铝盐符合要求；原料应选用优质的注射用原料；输液可采用 0.01%0.5%针用活性炭吸附热原、色素

41、及其他杂质，并有助滤作用。（四）输液的滤过（五）输液的灌封（六）输液的灭菌（七）输液的质量检查（八）输液的包装三、输液存在的问题及解决方法四、输液举例例 1：葡萄糖注射液（glucose injection）处方 注射用葡萄糖 50g 100g1%盐酸 适量 适量注射用水加至 1000ml 1000ml按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成 50%60%的浓溶液，加盐酸适量调节溶液的 在 3.84.0，同时加浓溶液量的 0.1%（g/ml）的活性炭，混匀，加热煮沸约 15 分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装1.5%、10%葡萄糖注射液的

42、处方2.配制方法，热压灭菌。3.值除热原的方法灭菌温度与时间五、营养输液（一）复方氨基酸注射液（二）静脉脂肪乳剂质量要求微粒直径 80%1m，微粒大小均匀，不得有大于 5m 的微粒；成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。原料和乳化剂的选择脂肪油：大豆油、麻油、红花油、棉籽油等，应符合药典要求。乳化剂：常用的有卵磷脂、豆磷脂及3.处方及（三）维生素与微量元素六、血浆代用液（一）右旋糖酐；（二）羟乙基淀粉注射液等第九节 注射用无菌粉一、概述注射用无菌粉末简称粉针。 适用：在水中不稳定的药物，对湿热十分敏感的抗生素类一些医用酶制剂及血浆等生物制剂注

43、射用无菌粉末的方法可分两种，一种是将原料精制成无菌粉末，另一种是将药物制成水溶液，再进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下制成注射用粉末，即冻干制品。二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。该方法的优点是：不耐热药物，可避免因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性；含水量低，一般在 1%3%范围内。同时由于干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品的长期保存；产品中微粒比用其他方法生产少；产品剂量准确，外观优良。多项选择题冷冻干燥的特点是A.可避免药品因高

44、热而分解变质B.可随意选择溶剂以C.含水量低某种特殊的晶型D.产品剂量不易准确，外观不佳E.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性正确ACE（一）冷冻原理与设备1.冷冻干燥原理：可用水的三相（气、固、液）图加以说明。参见图 83，图中 OA、OB、OC 线分别为固-液、液-气和固-气共存线，O 点为气、液、固三相共存点，该点所对应的温度为 0.01，压力为 613.3Pa（46mmHg）。在冷冻干燥操作过程中，只要控制压力低于 613.3Pa，固态的水就可以直接升水蒸气。升高温度，（在共以下），降低压力可使固-气平衡向生成水蒸气的方向移动，这就是冷冻干燥原理。2.冷冻干燥机（二）冷冻

45、干燥制品的测定产品低共冷冻干燥工艺过程（1）预冻（一般低于共工艺温度 1020）；升华干燥（视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥）；再干燥（除去残余水分，一般在 025）。（三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法含水量偏高主要原因：液层过厚，超过 10mm15mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。解决方法：可采用旋转冷冻及其他相应的方法解决。喷瓶主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体介面下喷出而形成喷瓶。解决方法：控制预冻温度在共以下 1020，同时加热升华，温度

46、不要超过共3.产品外形不饱满或萎缩成团粒。主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，是部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。最佳选择题冷冻干燥制品的正确A.预冻测定产品共过程是升华干燥再干燥B.预冻升华干燥测定产品共再干燥C.测定产品共D.测定产品共预冻升华干燥再干燥升华干燥预冻再干燥E.测定产品共溶点干燥预冻升华再干燥正确多项选择题C在生产注射用冻干制品时，常出现的异常现象是成品含水

47、量偏高冻干物萎缩成团粒状 C.喷瓶D.冻干物不饱满E.絮凝正确ABCD三、注射用无菌分装产品（一）注射用无菌粉末物理化学性质的测定主要测定：物料热稳定性的测定：测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。临界相对湿度测定：测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以避免吸潮。3.粉末的晶型检查：不同的晶型其性不同，为解决分装装量问题。4.粉末的松密度（比容）测定：分装易控制。（二）生产工艺1.原材料的准备：安瓿或小瓶的灭菌，净化空气下保护及存放时间（不超过 24 小时）；无菌原料采用灭菌结晶法、喷雾干燥备，必要时需进行、过筛。分装：分装必须在高度洁净的无菌室中

48、按无菌操作法进行。灭菌与异物检查：耐热产品应进行补充灭菌，不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行。印字包装：（三）无菌分装工艺中存在的问题装量差异可见异物（澄明度）问题无菌度问题贮存过程中的吸潮变质第十节 注射剂新产品的试制一、注射剂处方与工艺设前的基础工作调研内容：原料药物的分子结构、相对分子量、是否有结晶水、有无异构化、溶解度与溶解速度、化学稳定性。分析方法、分解产物的分析方法。4.体内吸收、分布、消除规律。二、注射剂类型、注射途径与剂量的确定水性溶液型注射剂：一般固体药物应首选混悬型注射剂：溶解度较低，在通常一次给药容量中所含药物达不到要求的剂量，并经药剂学中增加溶解度的

49、技术措施后仍无法达到要求的要药物。在体内的半衰期很短，需设计成缓释制剂的药物。无菌粉末或冻干制品：很不稳定，不易或不能制成满意的溶液型注射剂的固体药物有的药物肌内注射刺激性很大可考虑静脉注射。但静脉注射也应考虑药物有无溶血作用，或是否与血红蛋白发生沉淀，以及在什么条件下可不产生溶血等。也可考虑加入止痛剂制成肌内注射剂。对于水不混溶的油类药物，若可通过增加溶解度的技术，在通常注射容量中能够达到所需用药剂量时，则制成溶液型注射剂，否则制成乳浊液型注射剂。三、处方与工艺的试验1.溶解度的测定与增加溶解度方法2.稳定性的与稳定化四、注射剂的安全性和渗透压的调节1.注射剂的安全性安全性包括毒性、溶血性、

50、过敏性与刺激性。刺激性、疼痛性产生的原因：（1）药物本身具有刺激性。（2）多数由于与渗透压不适引起，使用低渗输液可造成溶血。2.渗透压的调节渗透压与 0.9%的生理盐水及 5%的葡萄糖溶液等渗，0.9%的生理盐水叫做一个渗度，浓度为 0.45%氯化钠溶液为 0.5 个渗度。渗透压的调节方法有：（1）冰点降低法：血液与泪液的冰点为-0.52，凡冰点为-0.52的药物溶液均为与血液等渗，故可利用冰点降低法来调节药物溶液的等渗。计算公式：W=（0.52a）/bW：每 100ml 溶液中需要加入调渗剂的量（g/v）a：需调等渗的药物溶液的冰点降度数b：1%的调渗剂的冰点降低数例：配制 100ml 2%

51、的盐酸溶液，需要加入多少氯化钠，使成等渗溶液。解：盐酸溶液浓度为 2%时，a=0.122=0.241%的氯化钠调渗剂的冰点降低数 b=0.58需要加入氯化钠的量 W=（0.52 - 0.24）/0.58=0.48即 100ml 需要加入 0.48g 氯化钠，或以 0.48%表示。（2）氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法：指与 1g 药物呈等渗效应的氯化钠的量X0.009VEWX：配成体积为 V 的等渗溶液需加入氯化钠的量（g）V：欲配药液体积（ml）E：1g 药物的氯化钠等渗当量（查表或给出）W：配制体积为 V 的药物溶液需加入药物的量例：已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为 0.24，欲配制 2%

52、 头孢噻吩钠溶液 100ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。解：V = 100ml；E=0.24；W=2%； EW=0.242=0.48X = 0.0091000.48 = 0.42g，即需加入 0.42g 氯化钠。（3）等渗溶液与等张溶液等渗溶液是指溶液的渗透压与血浆的渗透压相等，等渗是一个物理概念。等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中，不会发生溶血现象。等张是个生物学概念。许多药物溶液的等渗浓度与等张浓度相等或相近，但有些药物的溶液虽然与血浆等渗，但不等张，故仍有溶血现象。这类药物一般加入适量的氯化钠或葡萄糖后可避免溶血。注射剂的无痛化除调节适宜的渗透压外，可加入止痛剂，如：苯甲醇、利多卡因或 0.5%的三氯叔丁醇。最佳选择题在注射剂