血液吸附临床治疗相关进展

1、血液吸附临床治疗相关进展内容提要:血液灌流基础知识血液灌流在中毒领域的应用血液灌流在危重症领域的应用组合型人工肾和尿毒症并发症非生物型人工肝的治疗模式DNA免疫吸附技术的临床应用血液灌流在临床其他领域的应用 血液吸附（HP）： 也称血液灌流，是指借助体外循环设备，将血液引入装有固定吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性和内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。 常见的吸附剂材料:活性碳、树脂。血液灌流的基本原理一、血液吸附的基本原理：机械强度高，不脱颗粒易脱颗粒，微循环栓赛树脂血液灌流技术路线1、调节树脂孔径到特定的区间 调节反应体系温度、搅拌速度，采用高分子悬浮聚合方法，控制交联度和选择致孔

2、剂。 在苯乙烯、二乙烯苯共聚时，经过控制聚合反应的有关因素，可设计和合成具有“量体裁衣”特点的特殊结构与性能的大孔离子交换树脂和新型吸附树脂。 树脂的网络骨架树脂的分子筛作用示意图吸附（嵌顿）：筛孔大小的物质-相对特异通过筛孔孔道：筛孔大小的物质-不吸附水及小分子物质掠过 树脂： 筛孔大小的物质-不吸附蛋白及血液有型成分2、调整树脂分子基团极性 选择富含亲脂疏水基团的交联剂进行交联，使树脂吸附剂具亲脂疏水性。3、调整膜孔及亲脂性 合理调节包膜液体系沸点和干燥温度调节膜孔径；选择包膜液浓度和干燥速度控制膜厚度；选择膜材料使膜具亲脂性。树脂吸附示意图HD、HF、HP 原理与机制弥散对流吸附500

3、500050000以上由于正常肾脏对蛋白质的截留相对分子质量为60 000D，故这类尿毒症毒素的相对分子质量一般不超过60000D。大 血脂（LDL、HDL）分 蛋白 免疫球蛋白（）子 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎症介质中 化学中毒分 胆红素子 维生素 尿素氮 肌 酐小 糖 水分 电解质(Na、K、Ca、Cl)子 水份（H2O）血透血滤灌流双重过滤吸附疗法各种血液净化技术清除的物质范围 血液/血浆灌流（HP） ： 较血液透析能更有效地清除脂溶性有毒物质。 适用于中、大分子毒物、环状小分子或与血浆蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高的吸附能力。血液灌流的支持设备： 血液灌流

4、是血液净化方法中技术难度较小的一种净化方法。 血液灌流可以在普通的单泵、透析机、血滤机、人工肝机、CRRT机上单独或联合使用。灌流机单泵透析机 血滤机 CRRT机人工肝机二、树脂血液灌流 在中毒领域的应用 血液净化是目前唯一被证实能有效的清除体内毒物的方法，特别对分布容积小于1L/Kg的毒物有非常理想的效果。临床应用 血液净化救治中毒的机理： 1、清除毒物: 就理论而言，凡可经肾脏滤出的药物或毒物皆可采用血液净化疗法将之清除；但在临床应用上，应考虑若药物或毒物的毒性作用过于迅速，则即便净化疗法十分彻底，仍无法改善病人症状或挽救其生命。 2、维持及替代重要脏器功能，特别是肾脏、肝脏功能。 治疗中

5、毒导致的肾功能衰竭： 急性肾功能衰竭: 不论其病因为何，由于可很快引起高血钾、水中毒、急性肺水肿、尿毒症等严重并发症，常可导致病人迅速死亡，故一旦诊断成立，即应采用透析等血液净化措施。在尿毒症尚未发生前之“预防性透析”对改善预后往往有决定性作用。 慢性肾功能衰竭：用于终末期病人的生命维持、可逆性尿毒症病人危象期。 治疗中毒导致的肝功能衰竭、肝性脑病。 治疗MODS。 3、维持内环境平衡:生命体征；水、电解质平衡。血液净化救治中毒的适应症 1、血药浓度达到或超过致死量者 2、药物或毒物种类、剂量不明者 3、无特异性对症解毒药者 4、两种以上药物、毒物中毒者 5、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼吸

6、抑制、低血压、 低体温者。 6、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者。 7、血液净化清除率高于内源性清除者。 8、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应（甲醇、乙二醇、百草枯）。血液净化治疗的时机选择与准备 最佳时机：一般药物或毒物中毒在小时内。 中毒后到采用血液净化的时间长短会影响治疗效果，原则是只要有血液净化的指征就应尽早进行，治疗越早效果越好。 但有时中毒时间并不一定对血液净化的效果起决定作用。临床也有毒鼠强中毒一周后就诊的患者，频繁抽搐，经3 次血液灌流治疗后康复的报道。中毒救治常用血液净化方式1，血 液 透 析（HD) 基本原理为扩散，采用半透膜。仅限于分子量比较小（一般在数百道尔顿

7、范围内），并为高度水溶性且不与蛋白或血浆其他成分结合的毒物。目前证实有绝对透析指征的毒物有：甲醇、乙二醇和锂盐。绝大多数毒物无透析指征。2，血 液 灌 流(HP) 适用于中大分子或环状小分子毒物，特别是疏水亲脂基团有很高的吸附能力。对于绝大部分毒物来说，其进入体内均会同蛋白或酶类结合而发挥毒性作用，不管毒物本身是否水溶性，其结合物多位脂溶性并且分子量变得很大。所以对于绝大多数毒物来说，血液灌流效果优于血液透析。临床最常用。3，血浆置换() 通过血浆分离器分离出血浆并废弃，回输大量新鲜血浆或血浆制品。可用于清除血浆蛋白结合率高的物质,如洋地黄、百草枯、三环类抗抑郁药、苯二氮草卓类镇静药等，血药浓

8、度反弹明显。需消耗大量血浆和血浆制品,费用昂贵;有传播病毒性疾病(如各种病毒)的危险,限制了临床应用。 早期进行血液灌流是目前公认的清除毒物的最佳方法。 血液灌流的清除能力是透析的 5 7 倍。Yang TS， Chang YL ，Yen CK. Haemoperfusion treatment in pigs ，experimentally intoxicated by paraquatJ. Hum Exp Toxicol，1997，16（12）：709-715.日本学者治疗：连续血液灌流血液灌流治疗急性中毒的治疗方案一、普通药物、毒物中毒 1、经首次血液灌流治疗后病情稳定者，于次日及第三天

9、分别再行一次血液灌流，全程治疗总共3次。 2、经首次血液灌流治疗后病情仍未得到明显改善者，进行血液灌流每4小时1次，入院当天总共完成3次，次日根据患者的病情再决定治疗方案。血液灌流治疗急性中毒的治疗方案3、重度中毒合并多脏器功能衰竭的患者，应联合血液透析或CRRT进行持续性的血液灌流治疗，当天运用3支血液灌流器，次日根据患者的病情再决定治疗方案。 卫生部中日友好医院肾病中心的李文歌主任回顾分析了我国近10年各种药物、毒物中毒患者的抢救,认为：HP联合HD已成为应用最多、疗效最好的血液净化模式，应用最多的是：对各种有机磷农药的中毒抢救：如乐果、敌敌畏、敌百虫、1065、甲胺磷、马拉硫磷、对硫磷等

10、；对各种毒鼠药中毒的抢救：如毒鼠强、敌鼠强、鼠克星、氟乙酰胺等；各种抗癫痫、精神失常和安眠药中毒的抢救；其他：如鱼胆中毒、中草药中毒、毒中毒、杀虫剂中毒、除草剂中毒、重金属中毒、有机溶剂中毒、以及吗啡类药物、洋地黄类药物、抗生素中毒、肿瘤化疗药物中毒。最新学术动态：李文歌，血液净化治疗模式的选择和临床应用，中国血液净化，2007年4月第六期第四卷，217-219注意事项 血液净化疗法本身不能治疗中毒引起的病理生理改变； 有特异的解毒药一定要使用，在清除毒物的同时，也清除抢救用药，故需要注意抢救用药剂量的补充；剂量应适当地加大，或改变给药途径。 往往需要间隔一定时间、反复几次进行血液净化疗法；

11、单一血液净化方式抢救患者，有时效果可能不令人满意。应根据毒物的种类及患者不同的临床特点，灵活地组合起来，联合应用抢救重度中毒患者。三、血液灌流在危重症领域的应用血液灌流在危重症领域的应用：(一)、危重症的范围1、基础疾病导致急性肾功衰2、基础疾病导致两个以上器官衰竭(MODS)3、重症肝炎4、重症胰腺炎(二)、基础疾病危重症收治科室分布1、外科：冠脉搭桥术与瓣膜置换，器官移植，颅内手术，烧伤，急性创伤，其他普外科疾病。2、内科：肾脏疾病，呼吸系统疾病，急性高血压与心衰，感染性疾病（脓毒症），慢性肝炎。Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO.,LTD.目前危重症

12、治疗中常用血液净化的技术1、常规血液透析(HD),透析灌流(HDHP)2、连续性血液净化（CBP），连续性肾脏替代治疗(CRRT) 系列技术：连续性动脉-静脉血液滤过(CAVH)、连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)，连续性动脉静脉血液透析(CAVD)，连续性静脉静脉血液透析(CVVD)，连续性动脉静脉血液透析滤过(CAVHD)，连续性静脉血液透析滤过(CVVHD)。3、吸附技术(HP) 4、高容量血液滤过（HVHF），连续性血浆滤过吸（CPFA）5、血浆置换技术（PE）Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO.,LTD. 血液净化可弱化炎症反应、平衡免疫系统。

13、 治疗指征早已超越肾功能衰竭的范畴，涉入非肾病领域和炎性疾病。 已经成为治疗脓毒症导致多器官功能衰竭不可或缺的方法。 抑制SIRS时的炎症反应，或清除促炎因子，有利于疾病的恢复。 王质刚.血液净化时机的选择.实用医院临床杂志，2005;2:1.为什么血液净化能治疗SIRS和MODS？ 参与SIRS等病理生理的致病因子有促炎症因子和抗炎症因子，有补体系统、凝血与纤溶系统以及免疫系统的活化和损伤。没有任何药物可以针对上述诸多因素发挥作用。血液净化能有效地清除循环中的细胞因子和炎症介质、内毒素、调整水电解质和酸碱平衡、调节免疫状态。 王质刚，多脏衰与多器官功能支持系统，大连第二届全国人工肝及血液净化

14、学术年会专题发言 目前多种血液净化方法联合应用将是SIRS和MODS治疗的必然趋势，吸附治疗占有重要地位。 黎磊石，季大玺主编，连续性血液净化,第198页why?先从SIRS、MODS发病机理来看:多脏器功能障碍综合症（MODS）感染性因素非感染性因素内毒素单核/巨噬细胞炎性介质激活中性粒细胞，损伤内皮细胞释放氧自由基、脂质代 谢产物、溶酶体酶等SIRS微循环障碍凝血机制紊乱细胞凋亡组织细胞损伤重要物质answer!从膜材料材料本身来看: “经典CRRT,由于滤器筛系数与滤过率较低，以及膜吸附在短时间内饱和，清除细胞因子的作用有限，血浆直接吸附可更有效地去除蛋白结合毒素和炎性介质。”-郭利民,

15、连续血液净化的多脏器支持治疗answer!Molecular weight kD10005102030405060708090TNF(T)IL-1IL-8Complement activation productsKinin activation productsPAFTNF(M)IL-6Endotoxin(内毒素)IL-10S-TNFR-IIS-TNFR-IIIL-1ra促炎反应中抗炎反应中MDFIL-12IL-6 soluble receptorIL-4IL-6 soluble receptorCut-off point -季大玺，2007年广州血液净化论坛从炎症介质,内毒素等的分子量来看

16、:answer!体外吸附内毒素及炎性介质试验（鲎试剂定性法）吸附前吸附后LPS(ng/L)60.358.5832.7510.14*TNF-(ng/L)1491.411062.01038.85915.68*IL-1(ng/L)2614.941417.61679.73918.55*IL-6(ng/L)100.0710.9987.6412.27临床试验表明:树脂吸附血液灌流器对内毒素及炎性介质有良好的吸附作用注：与吸附前比较，*，* 第三军医大学西南医院ICU对12例重症胰腺炎患者，首先给予常规的内科治疗，在循环相对稳定以后再给予树脂血液灌流，每次2h，根据病情重复3-5次。结果显示：12例患者最多

17、经5次血液灌流后病情均明显稳定，全部病例经治疗后痊愈出院。张雷、熊建琼等，早期实施血液灌流治疗重症胰腺炎疗效观察，实用临床医药杂志，2007年11卷3期，65-67临床应用研究（1）：表1 治疗前后不同次数患者基本生命体征变化 心率（次/min） 呼吸（次/min） 平均动脉压（mmHg）治疗前 13020 306 11114治疗1次后 10117 214 1068治疗5次后 9810 202 1047与治疗前比较，*张雷、熊建琼等，早期实施血液灌流治疗重症胰腺炎疗效观察，实用临床医药杂志，2007年11卷3期，65-67Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO

18、.,LTD.表2 治疗前后实验室检查指标变化 治疗前 治疗后IL-1(ng/L) 68.66.1 22.33.5*IL-8(ng/L) 941250 68464*IL-6(ng/L) 10111 6914*TNF-(ng/L) 128095 82444*TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L） 1.480.4 1.520.42 LDL（mmol/L） 张雷、熊建琼等，早期实施血液灌流治疗重症胰腺炎疗效观察，实用临床医药杂志，2007年11卷3期，65-67结论：早期使用血液灌流治疗重症胰腺炎能够有效缓解临床症状，改善内环境及微循环稳定。降低死亡率、改善预后。血液灌流治

19、疗危重症的意义清除炎症介质,改变炎性反应过程,改善临床预后。清除血浆内毒素，减轻或防止炎症反应。改善各脏器功能。调节机体免疫状态：改善单核细胞功能和重建机体免疫内稳态。三、组合型人工肾和 尿毒症并发症 (1)游离的小分子水溶性溶质（毒素）： 如尿素、肌酐、尿酸、胍类。 约45种。 其相对分子质量多300D 能被低、高通量透析器清除。 尿毒症毒素可分为四类：(2)中分子物质（毒素） ： 为多肽、细胞因子。 共 22 种 ； 分子质量555D一； 如：甲状旁腺激素PTH(MW9000), TNF一a，氧化蛋白产物（AOPP），肾素及血管紧张素(MW4000) ，IL一6( MW26kDa) ，IL

20、一1(MW17.5kDa)，Leptin(MWl6KD)和视黄醇结合蛋白(Retinol一bindingp rotein,MW 21.2K D)。 尿毒症毒素分类& (3)与蛋白质结合的小分子化合物（毒素） ： 共 25 种 ， 多为分子质量500D以下毒素; 多数具有疏水/亲脂性; 如同型半胱氨酸(Hey),3 - 轻基一4一甲基一5丙基一2呋喃丙酸(CMPF)、硫酸吲哚(Indoxylsulfate)，精胺(Spermine)、马尿酸、甲酚(p一cresol)等; 同型半胱氨酸引起心血管病变； 甲酚抑制白细胞吞噬后反应； 硫酸吲哚加速肾小球硬化和残余肾功能丧失； 呋喃丙酸导致神经系统病变(

21、CMPF)； 马尿酸引起胰岛素拮抗。尿毒症毒素分类 (4)蛋白质（毒素） ：分两类：低分子量蛋白质： 2 MG (导致淀粉样变性)、瘦素(参与营养不良的发生)、肌球蛋白(导致肾小管损伤),D因子(参与补体活化)、粒细胞抑制蛋(GIP）（抑制粒细胞功能)等。 由于正常肾脏对蛋白质的截留相对分子质量为60 000D，故这类尿毒症毒素的相对分子质量一般不超过60000D。尿毒症毒素分类尿毒症透析并发症Leptin积累导致营养不良2 MG积累导致淀粉样变及腕管综合征；PTH积累导致肾性骨病，异位钙化；肾素积累导致顽固性高血压；IL-6，IL-1等细胞因子的积累导致全身慢性炎症反应等。 2004年10月

22、26日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出了：“组合型人工肾”的概念。组合型人工肾 组合型人工肾就是血 液透析结合树脂灌流（血 液灌流），利用优势互补 的两种不同的血液净化方 式全面清除终末期肾病的 代谢产物、毒物、致病因 子以及调节水、电解质平 衡，从而达到内环境的平衡。王质刚血液净化学（第二版）HDHP联合治疗可缩短患者总的治疗时间，提高其生活质量及生存率。 长期HDHP联合治疗能改善神经传导速度，减轻瘙痒和缓解心包炎，并可治疗周围神经病变，改善高凝状态。HD+HP联合治疗还能明显缩短尿毒症心包炎的恢复时间，减少透析次数。 200

23、3年9月 360-361页 三种血液净化方法对慢性肾衰竭患者血清瘦素清除的对照研究 娄探奇，王成 等中国血液净化血液灌流对继发性甲状旁腺功能亢进的影响 李荣山 甄国华 程丽娟等中国血液净化2005 年5 月第4 卷第5 期血液灌流对IL-6 TNF- CRP 的影响 赵慧媛 李荣山 邵 珊等中国血液净化2005年10月第4卷第10期HD+HP成为清除尿毒症毒素的重要方式，能更加有效全面清除尿毒症毒素，尤其目前已发现的PTH、2-MG及瘦素等，从而减少患者的近期和远期并发症，提高长期存活率是治疗终末期肾病(ESRD)的重要之路。四、非生物型人工肝的 治疗模式血液/血浆灌流（HP）治疗肝性脑病1、

24、清除氨、假性神经递质，如羟乙醇胺、游离脂肪酸、酚、硫醇、芳香族氨基酸，平衡支链与芳香族氨基酸的比例，从而改善脑内能量的代谢，促使肝昏迷患者苏醒。2、与透析联用可进一步调节水电解质平衡，改善脑水肿。血液/血浆灌流（HP）吸附胆红素及胆汁酸胆红素和胆汁酸增高对机体有明显的危害，可引起机体一系列中毒症状，而且可进一步加剧肝损伤，促使肝纤维化和肝硬化的发生。 血液吸附可有效降低胆红素和胆汁酸，辅助缓解患者的中毒及瘙痒症状。血液灌流在人工肝中的应用适应症：1.肝昏迷（肝性脑病）2.肝功能衰竭3.重型肝炎4.顽固性胆汁淤积综合症5.高胆红素血症血液/血浆灌流（HP）组合应用1、全血灌流联合透析/血液滤过：

25、有效缓解脑水肿，治疗肝性脑病。血液/血浆灌流（HP）组合应用2、血浆置换加灌流： 我院率先开展 半置换+灌流五、DNA免疫吸附技术的临床应用 免疫吸附(immunoadsorption,IA）：将抗原、抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合,制成吸附剂,利用其特异性吸附性能,选择性或特异性地清除患者血液中内源性和外源性致病因子,从而达到净化血液、治疗疾病的目的。技术原理DNA免疫吸附剂的技术原理： 以球型碳化树脂为载体材料，用特殊包膜固定小牛胸腺DNA(配基)，作为系统性红斑狼疮（SLE）患者致病物质抗DNA抗体的抗原，它具有特异性识别和结合抗DNA抗体、抗核抗体及其免疫复合物的功能，达到清除人体内致病性免疫活性物质，治疗系统性红斑狼疮的目的。适应症1、红斑狼疮： 系统性红斑狼疮；皮肤红斑狼疮；狼疮危象；药物性狼疮。2、系统性红斑狼疮合并症： 狼疮性肾炎肾衰竭、神经精神性狼疮、狼疮性心血管病变、狼疮性肺炎、 肺出血、狼疮性消化系统病变、狼疮性血液系统病变等。一次治疗后ds-DNA、 ANA下降率见下图免疫吸附治疗的作用1、能够在极短的时间内使免疫性、排异性疾病患者度过病情危重期和免疫风暴期，使病情缓解。2、在与药物联合治疗中，增强机体对药物治疗的敏感性，使药物疗效增加、副作用减少、疗程缩短、降低复发率。六,