多重耐药菌感染防治方案和抗生素合理的使用

1、多重耐药菌感染防治方案和抗生素合理的使用多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria, MDR) 细菌对3种以上不同类型抗菌药物耐药者即可称为MDR 泛耐药菌（extreme drug resistant bacteria ,XDR除多粘菌素及替加环素外，对所有的抗生素耐药广泛耐药菌（pan multi-drug resistant bacteria ,PDR对所有抗生素耐药MDR感染现已遍布全球，在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。 MDR感染应用常用抗菌药物(多数-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、

2、四环素类等)后的效果大多欠佳，故已成为治疗上的棘手问题，并伴有较高的病死率 革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以MRSA和MRSE为多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)，近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，常引起肺炎 细菌耐药已成为全球关注的焦点2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3新药数量1983-19871988-19921993-19971998-2002200

3、3-20071. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079813. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112“史上最严限抗令”今起实施，普通感冒抗菌药不能随便开有效地降低抗生素使用率有效降低抗生素使用强度手术科室手术质量第一预防/治疗性用药第二位感染高发科室优化，用好其它科室能不用就不用微生物室的支持药学部的支持用还是不用？如何用好？感控部门的支持MDR时代的抗菌药物定位区分感染、定植、污染 加强微生物科（室）的建设 加强实验室与

4、临床的沟通 正确的起始经验治疗 对患者群体的分层了解可能的致病菌全国细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和流行病学资料(院内感染爆发流行)选对药物针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物选择常规剂量下，DDD相对较低的药物药物治疗过程中获得性耐药的几率了解药物作用时细菌内毒素的释放(2011年IDSA)降低抗菌药物使用率降低抗菌药物使用强度对呼吸道标本的临床意义判断感染？定植（寄植）？污染？鲍曼不动杆菌感染与定植比例为 1:3.5-12 在ICU中院内感染的意义大过细菌本身侵袭性的意义ICU环境“无处不在，无时不有”很少有单独ABA在HAP感染的病例有统计，ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并

5、无显著差异临床最大的困难CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2008, p. 538582用还是不用？痰和支气管吸取物 培养的评价革兰染色中占优势的菌鉴定和药敏草绿色链球菌排除 S. pneumoniae酵母仅排除Cryptococcus neoformans 凝固酶阴性葡萄球菌无论量大下，都要鉴定霉菌、分枝杆菌和奴卡菌、隐球菌等TB:连续三天晨痰 Modified from Sharp SE, et. Al. 2003. Cumitech 7B. ASM Press.用还是不用？明明送检的是一包脓液，可培养的结果却是“无细菌生长” ？在标本采集前已经使用了

6、抗生素 一般细菌室做的细菌检测都只限于需氧非苛养菌。 而对于厌氧菌、L型细菌以及一些对氧有特殊要求的细菌都不能培养出来。 标本采集后不及时送检或细菌室接种不及时，造成细菌的死亡。 脓液组成物是坏死的白细胞和溶解的细菌、组织碎片，自然没有活细菌生长。 建议送检坏死和新鲜交界处的组织，取基底部或边缘部采样送检. 这里有血供，细菌营养好，有活力，培养阳性率高。不能单纯抽吸脓液送检。采集伤口或脓液标本应注意的问题针吸或组织培养比棉签拭子更可靠污染率低菌量足,易培养 (涂片阳性率高)病原体生存时间长某些细菌生长不被抑制植物分泌出来的： 脂肪酸； 树脂； 福尔马林 尽量应新鲜组织作涂片 组织暴露于固定液,

7、 可影响细菌观察, 如葡萄球菌失去”族状” G+和G-特点不明显, 难区分微生物地位：微生物检验样本送检率 限制级：送检率50%; 特殊类： 80% 微生物检验样本送检率的定义：指在经验性治疗前，医生推测各种病原体所进行的相关检测,内容包括：1、各种标本的细菌学培养2、感染标本的涂片检查（TB除外）3、相关病原体的免疫学检查 （如，军团菌抗原，肺炎链球菌抗原 真菌G试验、GM试验等）4 、支原体抗体需阳性该内容强调的是临床对病原学检查的态度! 并非要等有阳性结果出来才准用药！只有检查中有进行检查的医嘱就OK!血培养CoNS的问题单次血培养污染率高寄植于正常人皮肤真正感染率约50% 52% 王辉

8、， 等。中国抗感染化疗杂志，2001，1(2):79 35% Clin Microbiol Infect. 2012 Jun 12 临床判断办法：满足两项SIRS标准+ 有CVC，高度怀疑为感染菌准确判断方法：两次不同部位的血培养结果一致，结合临床症状MDR时代的抗菌药物定位区分感染、定植、污染 加强微生物科（室）的建设 加强实验室与临床的沟通 正确的起始经验治疗 对患者群体的分层了解可能的致病菌全国细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和流行病学资料(院内感染爆发流行)选对药物针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物选择常规剂量下，DDD相对较低的药物药物治疗过程中获得性耐药的几率了解药物作用时细

9、菌内毒素的释放(2011年IDSA)降低抗菌药物使用率降低抗菌药物使用强度患者特点的分析内、外科患者外科患者手术、引流是主体、药物为辅助（减少I类切口手术使用率）年轻，无基础疾病社区获得性呼吸道感染病毒、肺链、流感嗜血杆菌、非典病原体为主泌尿系统往往以大肠埃希菌最为常见年轻，重症病毒、军团菌、PCP、真菌有基础疾病患者，未住院AECOPD：流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、病毒糖尿病：MRSA、ESBL菌老年人常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、厌氧菌、真菌细菌室有侧重地进行相关检查如何用好？院内感染G- 菌占71%，依次为大肠、肺克、铜绿和不动G -71%n=31002G +29%n=12668大肠

10、杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 掌握好流行病学，经验治疗有的放矢！13967株5380株431株1733株1623株呼吸道尿液粪便伤口分泌物 血液 克雷伯菌属15.3%大肠埃希菌47.1%金葡菌22.7%凝(-)葡萄球菌50.2%志贺菌属80.7%金葡菌14.7%肠球菌21.0%大肠埃希菌16.7%大肠埃希菌11.5%不动杆菌12.8%克雷伯菌8.2%铜绿假单孢菌9.5%金葡菌7.7%铜绿假单胞菌11.4%凝(-)葡萄球菌5.8%克雷伯菌 8.9%克雷伯菌5.7%汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;1

11、0(5):325-334. 肠杆菌科细菌在各类标本中占主如果是血液、腹腔,胆道,泌尿道、感染时:经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌如果是非长期ICU住院的HAP时:肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌革兰阴性细菌的耐药性MDR大多为条件致病菌，革兰阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。 细菌耐药性天然耐药 某个细菌种的本身的特性, 即针对抗生素所表现出的正常的,确定的野生表型 如: 奇异变形菌耐受四环素、呋喃妥因、和多粘菌素，腐生葡萄球菌耐受磷霉素 获得性耐药 一种菌的某些菌株

12、所具有的特性由于发生了一些变化而出现异常的结果 如：葡萄球菌由于PBP结构的改变而对-内酰胺类抗生素耐药细菌耐药性交叉耐药 一种耐药机理可影响到同一类抗生素 如：庆大霉素耐药的葡萄球菌也耐受所有氨基糖甙类抗生素协同耐药 一种耐药机理可影响到另一类抗生素 如：肠杆菌科细菌耐-内酰胺类抗生素，同时也耐受氨基糖甙类抗生素 细菌耐药产生的机制对抗生素通透性下降产生-内酰胺酶作用部位发生变化抗生素泵出增加PBP -内酰胺类抗生素的耐药机制产生-内酰胺酶(80%)PBPs亲和力改变(8%)外膜通透性改变(12%)细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合

13、物，使细菌相互粘连并将自身克隆聚集缠绕其中形成膜状物。细菌生物被膜（bacterial biofilm）细菌产生耐药的本领是惊人的天然耐药：嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯耐药 继发耐药： 基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药 质粒，甚至从环境种获得游离耐药质粒 抗感染药物应用与细菌耐药国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化国家或地区年代与频率北京1993：3.31996：581998：62.8上海1996：561998：56.1武汉1996：431999：53.0广州1999：79.8美国、英国、加拿大1996:0%1.0北欧、中欧、南欧 1998：0.20

14、.14 为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展 的如此迅速，其确切原因尚未清楚， 除临床原因外，是否在饲养供人食用 的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值 得追究各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物国家喹诺酮种类中国恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星日本恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氧沙星、欧共体恩诺沙星、达诺沙星、二氧沙星、沙拉沙星美国二氧沙星、沙拉沙星Co-Resistance Among Methicillin-Resistant S. aureus (MRSA) from Nosocomial Infections Among Intensive Care Unit Pati

15、ents, 1992-2003* pMIC40-50%细菌学治疗失败：63% 临床治愈临床的症状与体症消退缓慢增加临床并发症的危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMICMICAUCMIC主要参数 TMIC, PAET1/2 AUC/MIC浓度依赖性抗生素干预策略抗生素替换（Substitution）抗生素轮换或循环(Rotation or Cycling)多样化用药(Diversity or Mi

16、xing)个体化用药（personal)治疗策略降阶梯治疗序贯治疗轮换治疗循环用药根据PK/PD选择抗菌药物治疗个体化治疗优化抗菌治疗早期经验治疗尽快目标治疗Right Drug, Right dosage, Right duration, for Right Patients，at the Right Time! 最高境界(5R)应该牢记的几句话：正确诊断医院感染是治疗中贯穿始终的问题我们是治人，不是只治细菌没有最好的抗生素，只有最合适的抗生素人与细菌 细菌作为一简单的生命形式已在地球生存数十亿年，而人类在地区生存最早的证据距今不过数百万年 最古老的细菌化石非洲 南部的单独曙细菌化石，距今已

17、 有32亿年之久 南非的南方古猿生活在距今420万 100万年前，能直立行走，是最 早阶段的原始人类细菌的适应能力和繁殖力细菌是一种单细胞生物，对环境变化的适应能力非常强 2007年美国科学家报告在南极冰川下发现细菌 美国国家科学院院刊（PNAS,2007:13455-13460） 极端嗜热菌（themophiles）:能生长在90以上的高温环 境。德国的斯梯特（）研究组在意大利海底发现 的一族古细菌，能生活在110以上高温中，最适生长温度 为98，降至84即停止生长；美国的发现一 些从火山口中分离的细菌可以生活在250的环境中。细菌的繁殖能力很强，大肠杆菌的繁殖周期大约为20分钟微生态是人体

18、的有机组成部分人体正常菌群种类500余种数量100万亿个（人体体细胞仅10万亿个）平均重约，相当于肝脏的重量是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌是以肠杆菌为主的间性厌氧菌 1g10g20g20g1000g(80%)200g20g细菌在自然界的存在是必要的和有益的生长在大豆根部的根瘤菌能起到固定空气中的氮，制造氮肥的作用细菌对维持人的生命也是必需的人体正常寄生细菌的总数100万亿，远远超过细胞总，其重量可达 肠道大肠杆菌：合成维生素K 肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素B1、B2、B6、 B12和叶酸等，降低肠腔pH值，抑制致癌物或辅致癌 物的形成，转化某些致癌物成非致癌物质，激活巨噬 细胞等增强免疫功能 体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的作用正常菌群降低胆固醇抗衰老降血氨定植抗力肠道屏障免疫调节营养正常菌群对机体的重要作用微生态学微生态学：近20年来发展起来的研究人体微生态平衡的一门新兴的生命学科微生态学：由德国RUSH博士于1977年提出定义：是研究人类、动物和植物与自