医学遗传学课件：第九章 群体遗传学

1、第九章 群体遗传学Chapter 9 Population genetics医学遗传学2022/7/9前言群体遗传学的兴起达尔文自然选择学说孟德尔遗传定律医学遗传学第九章 群体遗传学前言群体遗传学的发展建立群体遗传学的数学基础及相关计算方法医学遗传学第九章 群体遗传学前言群体遗传学的目的应用数学和统计学的方法，探索群体的遗传组成以及引起群体的遗传组成发生变化的机制医学遗传学第九章 群体遗传学群体的遗传组成：等位基因频率基因型频率变化的机制：自然选择遗传漂变突变基因流医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学Population GenomicsPopulation Genetic

2、s医学遗传学第九章 群体遗传学人类来自哪儿？经历了怎么样的进化历史？是什么塑造了人类群体如此广泛的多态性和表型差异？人类遗传病的分子机制、发病频率和分子诊断？前言医学遗传学第九章 群体遗传学群体遗传学与进化Evolution is driven by: (1) Changes in allele frequencies within species; (2) Genetic divergence between species.Population genetics can be used to understand both of these processes.医学遗传学第九章 群体遗传学

3、医学遗传学第九章 群体遗传学Obamas Precision Medicine （精准医疗） “I want the country that eliminated polio and mapped the human genome to lead a new era of medicineone that delivers the right treatment at the right time. In some patients with cystic fibrosis, this approach has reversed a disease once thought unstoppa

4、ble. Tonight, Im launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetesand to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier.”美绘制百万人基因精准医学研究蓝图医学遗传学第九章 群体遗传学To understand ourselves by seq

5、uencing more individualsThe 10-100 K British Genomes ProjectThe 1% Danes Genomes ProjectThe 1 M Chinese Genomes ProjectGenomicsPopulation geneticsBioinformaticsPrecision Medicine内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）第三节 影响遗传平衡的因素第四节 遗传负荷第五节 分离分析医学遗传学第九章 群体遗传学内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hard

6、y-Weinberg Law）第三节 影响遗传平衡的因素第四节 遗传负荷第五节 分离分析医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学概念和定义群体（population）：一定时间，生活在某一地区，能够相互交配并产生具有繁殖能力后代的所有个体的总和，这样的群体又称为孟德尔式群体（Mendelian population）等位基因频率（allele frequency）：群体中某一基因座上某特定等位基因的总数占该基因座上全部等位基因的总数的比率基因型频率（genotype frequency）：群体中某一基因座上某特定基因型个体占群体总个体数的比率医学遗传学第九章 群体遗传学基因型频

7、率的计算 假设某常染色体基因座上有一对等位基因A和a，该基因座上存在三种基因型AA、Aa和aa。在一个由N个个体组成的群体中，三种基因型的个体数分别为NAA、NAa和Naa，则对应的基因型频率D、H和R分别为：医学遗传学第九章 群体遗传学等位基因频率的计算（一）双等位基因 假设某常染色体基因座上有一对等位基因A和a，该基因座上存在三种基因型AA、Aa和aa。在一个由N个个体组成的群体中，三种基因型的个体数分别为NAA、NAa和Naa，则等位基因A和a的频率p和q分别为：医学遗传学第九章 群体遗传学等位基因频率的计算（二）复等位基因 假设某常染色体基因座上有三个等位基因A、B和C，该基因座可能存

8、在六种基因型AA、AB、AC、BB、BC和CC。如果已知某群体中，这六种基因型的个体数分别为NAA、NAB、NAC、NBB、NBC和NCC，则等位基因A、B和C的频率p、q和r分别为：医学遗传学第九章 群体遗传学等位基因频率的计算（三） X连锁等位基因 假设某X连锁基因座上有一对等位基因XA和Xa，如已知群体中男性个体基因型XAY和XaY的数目分别为NA和Na，则群体中男性的等位基因XA和Xa的频率p和q分别为： 群体中，女性X染色体基因座上的等位基因频率计算方法与常染色体一致内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重点第三节 影响遗传平衡

9、的因素第四节 遗传负荷第五节 分离分析医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学哈迪-温伯格平衡定律G.H. HardyW.Weinberg德国医生英国数学家医学遗传学第九章 群体遗传学哈迪-温伯格平衡定律的假设和定义有性生殖群体（Sexual reproduction）在理想条件下：群体容量无限大（ Infinite population size）群体中的个体随机婚配（Random mating）没有突变（No mutations）没有个体迁移及基因流（No migration）没有自然选择（No natural selection）群体中的基因型频率和等位基因频率在世代传递

10、中维持不变。这种现象被称为哈迪-温伯格（Hardy-Weinberg）平衡定律或遗传平衡定律医学遗传学第九章 群体遗传学 理想群体中某常染色体基因座上有一对等位基因A和a，其等位基因频率分别为p和q，三种基因型频率分别为fAA、fAa和faa。根据基因型频率与等位基因频率间的关系，可得到：遗传平衡定律的推证（9-2-1）（9-2-2）（9-2-3）医学遗传学第九章 群体遗传学 该群体满足理想条件，不同等位的配子进入合子的机会均等，则第二代群体中的三种基因型的频率fAA、fAa和faa可通过右表进行计算得到：遗传平衡定律的推证卵子A (p)a (q)精子A (p)AA (p2)Aa (pq)a

11、(q)aA (pq)aa (q2)子代三种基因型的来源及其基因型频率医学遗传学第九章 群体遗传学 根据等式9-2-1、9-2-2和9-2-3，可以得到第二代群体中，等位基因A和a的频率p和q 分别为：遗传平衡定律的推证第二代群体中的等位基因频率与第一代保持一致依此类推，该群体中等位基因的频率在所有世代间均保持一致；基因型的频率在世代间同样保持不变医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用哈迪-温伯格平衡的判定等位基因频率和基因型频率的估算医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定计算等

12、位基因频率计算理论基因型频率判断医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定当某个群体未达到遗传平衡状态时，只需要一代随机婚配，就可以达到遗传平衡！医学遗传学第九章 群体遗传学延伸阅读2检验的基本原理（一）目的： 统计假设检验方法之一，用来判断某种假设是否成立（二）公式： 这里，O表示实际观测值，E表示期望值（三）需要注意： 自由度的计算：df = n k 1。 n为分组数，k为独立参数的个数医学遗传学第九章 群体遗传

13、学延伸阅读利用计算机程序对群体进行哈迪-温伯格平衡的判定H0：群体为遗传平衡群体H1：群体为遗传不平衡群体V.SR包：HardyWeinberg: Statistical Tests and Graphics for Hardy-Weinberg Equilibrium函数：HWChisq (Chi square tests for Hardy Weinberg equilibrium)Example: x HW.test x HW.test 0.05 接受H0，拒绝H1；P 0.05 拒绝H0，接受H1；医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（1）哈迪-温伯格平衡的判定对于理想群体而

14、言，一个遗传不平衡的群体，只需通过一次随机婚配，下一代即能达到遗传平衡状态。在随机婚配的情况下，基因的频率是不会变的，但基因型的频率，或者说基因型AA、Aa、aa的比例会发生改变，从而达到遗传平衡。人类大多数群体均处于遗传平衡状态，因此，运用遗传平衡定律，可以得出各种遗传方式的基因频率计算方法。医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（2）等位基因频率和基因型频率的估算医学遗传学第九章 群体遗传学遗传平衡定律的应用（2）等位基因频率和基因型频率的估算内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重点第三节 影响遗传平衡的因素重点第四节 遗传

15、负荷第五节 分离分析医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学影响遗传平衡的因素 理想条件：（1）群体容量无限大（2）群体中的个体随机婚配（3）没有突变 （4）没有个体迁移及基因流（5）没有自然选择 影响因素：（1）遗传漂变（2）非随机婚配（3）突变 （4）迁移/基因流（5）选择（1）遗传漂变定义：当群体容量较小时，配子结合过程中会存在随机抽样，且随机摆动的幅度可能会比较大。这种因为群体过小导致的基因频率在世代传递中发生较大改变，从而打破哈迪-温伯格平衡的现象被称为遗传漂变（genetic drift）由模拟结果可知，群体容量越大，等位基因频率在每代中的波动越小，漂变的强度越低。

16、遗传漂变会降低群体的多态性。自然群体中遗传漂变不可避免的发生，因为不可能将一个群体产生的所有配子全部传递到下一代。自然群体中的奠基者效应和瓶颈效应是强烈的遗传漂变过程。医学遗传学第九章 群体遗传学N为有效群体大小医学遗传学第九章 群体遗传学“奠基者效应”AAaaaaAaAAAAAAAAAaAaaaAAAAAAAAAAAaAaaaAAAAAaAaAAAAAAAAaaaaAaAAAaAAaaaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAa原有大群体：AA：57.1%；Aa：28.6%；aa：14.3%小群体：AA：25%；Aa：25%；aa：50%Rec

17、ent African origin of modern humans医学遗传学第九章 群体遗传学“瓶颈效应”医学遗传学第九章 群体遗传学（2）非随机婚配比较常见的非随机婚配的一种现象是近亲婚配（consanguineous marriage）由近亲婚配的危害主要表现为隐性遗传病的发病频率显著增加近婚系数（inbreeding cofficient, F）：近亲婚配的一对夫妻可能从其共同的祖先获得同一等位基因，他们的子女获得同一基因纯合的概率。近婚系数可用于评价近亲婚配的危害医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学近亲婚配的若干形式同胞兄妹婚配表兄妹婚配隔代表亲婚配医学遗传学第

18、九章 群体遗传学（一）同胞兄妹婚配的近婚系数（1）P1需要将等位基因A1传递四步到S：P1B1S， P1B2S，故S的基因型为A1A1的概率为：（2）同理，S的基因型为A2A2、A3A3和A4A4的概率均为：（3）任一祖先基因在S中纯合的概率，即近婚系数为：近婚系数的计算1/21/21/21/2医学遗传学第九章 群体遗传学（二）表兄妹婚配的近婚系数（1）P1需要将等位基因A1传递六步到S：P1B1C1S，P1B2C2S。故S的基因型为A1A1的概率为：（2）同理，S的基因型为A2A2、A3A3和A4A4的概率均为：（3）任一祖先基因在S中纯合的概率，即近婚系数为：近婚系数的计算1/21/21/

19、21/21/21/2医学遗传学第九章 群体遗传学近婚系数的计算（三）X连锁的表兄妹婚配近婚系数 注：男性不存在纯合子，故只计算女性（1）S的基因型为X1X1的概率为：（2）S的基因型为X2X2和X3X3的概率为：（3）任一祖先基因在S中纯合的概率，即近婚系数为：11/2111/21/21/21/21/2医学遗传学第九章 群体遗传学表兄妹婚配和随机婚配出生aa个体的频率比 基因频率（q）随机婚配aa（q2）共同祖先aa（pq/16）表亲婚配aa（q2+pq/16）两者之比（1+p/16q）0.20.040.010.051.250.10.010.0056250.156251.560.010.000

20、10.0006190.0007197.190.001110-60.00006250.000063563.5110-4110-8110-8/161/16626隐性遗传病越是罕见，患儿来自表亲婚配的几率就越大医学遗传学第九章 群体遗传学Modern human females and male Neandertals had trouble making babies. Heres why尼安德特人消亡之谜近亲繁殖？（3）突变医学遗传学第九章 群体遗传学定义：遗传物质发生的改变称为突变特点：突变的发生是随机的（1）发生位置是随机的（2）发生时间是随机的（3）发生类型是随机的意义：突变是所有遗传变异

21、的来源， 为进化提供原材料最常见的突变类型：单碱基突变医学遗传学第九章 群体遗传学突变率定义：突变发生的频率。一般用表示特征：不同物种的突变率是不同的。人类单碱基突变的发生率约为2.310-8/碱基/世代影响因素：（1）物理因素，如放射线（2）化学因素，如有毒的化学物质（3）生物因素，如病毒感染医学遗传学第九章 群体遗传学突变影响遗传平衡状态 = 110-5的情况下，等位基因A的频率下降非常缓慢！ 突变率值一定时，等位基因频率随世代变化的函数为： 不存在自然选择的情况下，在一定的突变率下，野生型等位基因频率的变化非常缓慢，基本可以认为该等位基因处于哈迪-温伯格平衡状态（4）迁移/基因流医学遗传

22、学第九章 群体遗传学定义：迁移（migration），是指个体从一个群体迁入到另一个群体或者从一个群体迁出的过程。迁移改变了该群体的等位基因频率，即导致基因在群体间发生了转移，这一过程也被称为基因流（gene flow）意义：（1）将新的等位基因引入群体；（2）改变群体中原有等位基因的频率。医学遗传学第九章 群体遗传学迁移/基因流实例ABO血型的B等位基因频率 B型血等位基因起源于亚洲，并逐步向西流动，最终该等位基因的频率在亚欧大陆各人群中稳定下来2030B型血等位基因频率分布图1020101551005医学遗传学第九章 群体遗传学迁移/基因流实例苯硫脲（phenythiocarbamide,

23、 PTC）尝味能力缺乏 欧洲和西亚白人：tt：36% t：0.60 中国汉人： tt：9% t：0.30 宁夏回族： tt：20% t：0.45白种人汉人回族人医学遗传学第九章 群体遗传学岛屿模式 岛屿模式实际上是单向迁移模式P：某等位基因在大陆的频率；p0：等位基因在岛屿的初始频率；m：每个世代迁移至岛屿上的等位基因数占岛屿等位基因数的比例。则经过t世代，岛屿上该等位基因的频率为：岛屿模式示意图医学遗传学第九章 群体遗传学双向基因流 双向基因流允许基因双向流动双向基因流示意图A和B分别表示两个群体。医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学

24、第九章 群体遗传学定义：在环境因素影响下，群体中不同基因型的个体在存活能力和生育能力上产生差异，导致不同基因型在下一世代中的频率发生改变。通常使用适合度（fitness）和选择系数（selective coefficient）来定量研究自然选择特点：广泛存在于自然界意义：是影响哈迪-温伯格平衡的重要因素之一（5）自然选择医学遗传学第九章 群体遗传学适合度和选择系数 适合度，是指特定环境条件下，某种基因型个体能够生存并将其基因传给后代的能力。通常使用相对生育率（relative fertility）来衡量适合度，用W表示。性状由一对等位基因A和a控制，正常个体为隐性纯合基因型aa。显、隐性性状个

25、体的数量分别为N0和M0。显、隐性性状个体分别生育了N1和M1个孩子。如果将正常的纯合个体的适合度定为1，则显性性状个体的适合度为： 选择系数，是指在选择作用下适合度降低的程度，用S表示。其数学公式为：医学遗传学第九章 群体遗传学常见遗传病的适合度遗传病适合度视网膜母细胞瘤（杂合子）0黑矇性痴呆（纯合子）0软骨发育不全性侏儒（杂合子）0.20血友病（男性）0.29神经纤维瘤病（杂合子）男：0.41；女：0.75慢性进行性舞蹈病（杂合子）男：0.82；女：1.25镰状细胞贫血症（杂合子）1.26（非洲疟疾区）适合度不仅与基因型相关，也与环境相关！医学遗传学第九章 群体遗传学选择改变等位基因频率

26、q为隐性等位基因频率q为隐性等位基因频率在选择前后的变化S为选择系数选择对隐性纯合子不利的情况下等位基因频率在选择前后的变化医学遗传学第九章 群体遗传学自然选择的类型正选择（Positive selection）,负选择（Negative selection）选择类型（选择后群体中等位基因的频率变化）：定向性选择（Directional selection），稳定性选择（Stabilizing selection），分裂性选择（Disruptive selection）基因组水平：选择扫荡（Selective sweep），背景选择（Background selection）医学遗传学第九章

27、群体遗传学分子水平如何检测自然选择？医学遗传学第九章 群体遗传学Genomic signatures of local adaptation医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学Genetic variation & Gene frequency MutationNatural selectionGenetic drift MigrationPopulation genetics is the study of allele frequency distribution and change under the influence of the four main evolu

28、tionary processes: natural selection, genetic drift, mutation and gene flow. 总结内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重点第三节 影响遗传平衡的因素重点第四节 遗传负荷第五节 分离分析医学遗传学第九章 群体遗传学医学遗传学第九章 群体遗传学遗传负荷（genetic load）：一个群体中由于致死基因或者有害基因的存在，使其适合度降低的现象。遗传负荷的估计：遗传负荷的大小,一般以平均每人携带有害基因的数量来表示。常见的遗传负荷包括：突变负荷分离负荷漂变负荷重组负荷

29、迁移负荷遗传负荷医学遗传学第九章 群体遗传学突变负荷一、突变负荷(mutation load) ：由于基因的致死突变或有害的基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。取决于突变率和突变基因的选择系数。 并非所有的遗传病都是致死的，所以它们在一定程度上都会导致群体的遗传负荷的增加。医学遗传学第九章 群体遗传学分离负荷二、分离负荷(segregation load)：指由于杂合子(Aa)之间的婚配，在后代中由于分离而产生一部分适合度降低的纯合子(aa)，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷的增高。医学遗传学第九章 群体遗传学影响遗传负荷的因素(一)、近亲婚配对遗传负荷的影响 近亲婚配可以增加罕见的隐性有害基因的纯合子频率，因而增加了群体的遗传负荷； (二)、环境对遗传负荷的影响 1电离辐射 电离辐射可以直接破坏DNA的分子结构甚至引起染色体结构改变，这些突变如果是非致死性的，将增加群体的突变负荷。 2化学诱变剂 化学品中有许多是诱变剂，致癌剂和致畸剂 内容第一节 群体和基因频率第二节 哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重点第三节 影响遗传平衡的因素重点第四节 遗传负荷第五节 分离分析医学遗传学第