2014第十章核苷酸代谢

1、第 十 章核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides 磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） 碱基 鸟嘌呤（guanine,G） 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) 胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（uracil, U)知识回顾：核苷酸的基本知识核苷酸是核酸基本组成单位Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5

2、-triphosphate(dATP)嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenine, A)鸟嘌呤(guanine, G)嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶（thymine, T）尿嘧啶（uracil, U）胞嘧啶（cytosine, C）Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)核苷酸： 含一个磷酸基团的核苷酸称为核苷一磷酸(NMP) 两个磷

3、酸基团的核苷酸称为核苷二磷酸(NDP) 三个磷酸基团的核苷酸称为核苷三磷酸(NTP)脱氧核苷酸: dNMP dNDP dNTP 核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述 核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶降 解合 成进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成核苷酸不属于营养必需物质核苷酸的生理功用作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP组成辅酶-NAD，FAD，CoA活化中

4、间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。 从头合成途径(de novo synthesis) 补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。 肝

5、是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成 哺乳动物合成部位1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO2头上顶 合成过程 IMP的合成 AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（

6、5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶 IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶IMP生成总反应过程IMP的合成R-5-PPRA酰胺转移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP合成酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPAICARfumarateFGARN5,N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 AMP和GMP的生成AMPADPATP激酶底物水平磷酸化或氧化磷酸化ATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATP

7、ADPATPADPATP与GTP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶参与从头合成途径的酶均在胞液中嘌呤核苷酸以5-磷酸核糖（5-PR）为原料，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在磷酸核糖分子上逐步合成的。从IMP出发再合成AMP和GMP。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。 嘌呤核苷酸从头合成特点2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_调节方式：反馈调节和交叉调节关键酶：

8、PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶调节剂：IMP、AMP、GMP等产物 R-5-P、ATP、PRPP等底物意义：满足机体需要，又不至于浪费，节省营养物及能量消耗 PRPP酰胺转移酶的调节IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+ GTP可以促进AMP的生成 ATP可以促进GMP的生成意义：维持ATP与GTP浓度的平衡 交叉调节：(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphori

9、bosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase) 参与补救合成的酶合成部位: 胞液(脑、骨髓为主)合成特点: 过程简单，耗能少。利用现成的碱基 或核苷合成核苷酸。 腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi 合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP 补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟

10、苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)脱氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接还原由核糖核苷酸还原酶催化脱氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在 二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌

11、呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤类似物:8-氮杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巯基鸟嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP）6-MP6-MP核苷酸酰胺转移酶IMP转变为AMP和GMP从头合成途径补救合成途径HGPRT6-MP作用机制氨基酸类似物 主要有氮杂丝氨酸(AS)、 6-重氮-5-氧正亮氨酸等 化学结构与Gln相似主要有氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。叶酸类似物甲酰甘氨酰胺核苷酸

12、（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录抗代谢物概念:在化学结构上与正常代谢物（底物或辅酶）结构相似，具有竞争性拮抗正常代谢的物质。机制:竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。意义:抗肿瘤二

13、、嘌呤核苷酸的分解代谢体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。 嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O尿酸uric acid尿酸在其他动物体内能继续分解嘌呤核苷酸分解代谢特点:1、嘌呤环未破2、黄嘌呤氧化酶3、嘌呤碱终产物: 尿

14、酸灵长类、爬行动物、鸟类、昆虫 正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗0.48mmol/L(8mg%),Xanthine Oxidase and Gout别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反馈尿酸生成

15、减少第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位主要是肝细胞胞液 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调节受N-乙酰谷氨酸变构激活调节

16、受UMP的反馈抑制作用参与尿素合成参与嘧啶合成CPS-I与CPS-II的比较氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP 从头合成的调节-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-关键

17、酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳动物) PRPP合成酶调节机制：UMP反馈抑制 底物激活（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP脱氧胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶dTMP +ADP嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1. 合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环2. 最先合成

18、的核苷酸是 IMP3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2. 先合成UMP3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成 总结5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的从头合成过程总结dCMP嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、核苷、氨基酸或叶酸等的类似物。嘧啶类似物氨基酸类似物叶酸类似物核苷类似物5-氟尿嘧啶氮杂丝氨酸等甲氨蝶呤氨蝶

19、呤等阿糖胞苷环胞苷 嘧啶核苷酸的抗代谢物5-FU的作用机制5-FUFUTPFUMP参入RNA分子，从而破坏RNA的结构与功能FdUMPTMP合酶 TMP合成（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸，可抑制UMP、CTP的合成叶酸类似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，抑制TMP的合成，进而影响DNA的合成核苷类似物： 阿糖胞苷、环胞苷，抑制CDP还原成dCDP，从而影响DNA合成某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸抗代谢物的毒副作用 肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但抗代谢物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对体内代谢旺盛的组织细胞亦有杀伤性，从而显示较大的毒副作用。二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶、尿嘧啶的分解代谢 -脲基丙酸 胸