医学遗传学课件：第十三章 发育遗传学与先天性发育缺陷

1、第十三章 发育遗传学与先天性发育缺陷 本章重点掌握发育遗传学、先天性发育缺陷等基本概念掌握受精的过程掌握发育过程中的遗传学控制因素掌握常见的先天性发育缺陷性疾病了解人体胚胎早期的发育过程了解导致发育缺陷的原因从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列过程。从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间，空间程序表达的过程。研究基因对发育的调控作用的学科就是发育遗传学（Developmental Genetics) 。什么是发育遗传学？主要内容受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程低等动物可以是体外受精、高等动物是体内受精：

2、精子获能精子结合于透明带顶体反应精子在透明带溶解出小孔精卵质膜融合受精的过程获能（capacitation）：在雌性生殖道接受雌性分泌物质的作用，从而获得受精能力的过程精子的超活化：Ca2+浓度升高，使精子运动能力明显提高代谢变化：葡萄糖代谢增强；cAMP水平升高，磷脂酶激活；顶体素原激活成为顶体素；精子膜结构重组，流动性变化受精的过程机制：雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面胆固醇、某些蛋白和糖钾离子流出引起膜电位进一步降低特定蛋白质的磷酸化精子的趋化性：卵子或周围的滤泡细胞可分泌趋化因子受精的过程精卵识别：精子质膜的卵结合蛋白与卵子透明带中的精子受体相互识别精子受体：ZP1、ZP2、ZP3形

3、成的复合物卵结合蛋白：b-1,4-半乳糖转移酶-I顶体反应（acrosomal reaction）：获能精子在穿透放射冠和透明带时，顶体内容物释放，酶解卵泡细胞间质、透明带和卵质膜，形成精子穿过的通道皮层反应：防止多精子受精精子进入卵子后导致卵膜去极化，使精子受体失活皮质颗粒释放，进入卵黄膜和质膜间的间隙，引起透明带“硬化”形成受精膜原核形成与融合卵子被激活完成第二次减数分裂，释放第二极体雄原核和雌原核在细胞中部靠拢、融合，形成二倍体受精卵受精的过程在精子接触点上，磷脂酰肌醇信号激活产生DAG和IP3DAG：激活蛋白激酶C，启动DNA复制IP3：内质网Ca2+释放，形成钙波（钙离子浓度的规律性

4、跃迁），使皮质颗粒释放皮层反应的信号途径主要内容受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷胚胎早期发育的过程1、卵 裂 （cleavage）受精卵形成后，不断分裂形成较小的细胞的过程卵裂产生的细胞成为卵裂球（blastomere）哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎，囊胚（blastula）或胚泡（blastocyst）卵裂的最后结果植入子宫内膜的胚胎胚胎中空，称为囊胚或胚泡分化产生两大类细胞：内细胞团：将来发育为胚胎+胎膜滋养层：与子宫壁相互作用，在特定位置形成胎盘2、桑椹胚囊胚桑椹胚：816细胞期的胚胎，包裹在透明带内胚胎的第一次细胞分化：随着细胞数的增多，表面细胞逐渐分化为滋养层细胞，中

5、央的细胞将分化为内细胞团成腔（cavitation）：表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵（Na-K ATPase）将Na泵入囊胚腔，使渗透压升高水分渗入，囊胚腔逐渐扩大，形成囊胚3、原肠胚发育胚胎由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成具有双层或三层胚层结构的胚胎，称为原肠胚（或神经胚）不同物种有不同的方式：内陷（invagination）海胆内胚层内卷（involution）两栖类内胚层内移（ingression）海胆中胚层果蝇中胚层分层（delamination）哺乳类下胚层外包（epiboly）多物种外胚层二胚层胚盘的形成（第2周）滋养层细胞分化：内层的细胞滋养层：单层立方上皮，持续有

6、丝分裂补充合体滋养层外层的合体滋养层：融合成多核细胞，细胞界限不清，强侵袭性，侵入子宫内膜，引起子宫内膜细胞凋亡，帮助胚胎的植入绒毛干发育：绒毛干与子宫蜕膜紧密结合，固定胚体绒毛间隙：绒毛干间的间隙，充满来自子宫螺旋动脉的母体血液胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布，此后则基蜕膜侧的绒毛进一步生长，形成丛密绒毛膜，与基蜕膜组成胎盘包蜕膜侧逐渐退化，成为无绒毛的平滑绒毛膜；进而随着胎儿的长大，羊膜、平滑绒毛膜和包蜕膜（子宫壁）与壁蜕膜融合，子宫腔消失绒毛膜的发育二胚层胚盘的形成两胚层胚盘：胚发育第二周,内细胞团分裂形成两层细胞,近胚泡腔一侧的一层立方形细胞称内胚层；其上方的一层柱状细胞称外胚层.内

7、外胚层细胞紧密相贴形成一个圆盘状的胚。胚盘是胚体发育的原基。上胚层（epiblast）：较厚，立方柱状上皮，胚体所有细胞的来源下胚层（hypoblast）（又称原始内胚层primary endoderm）：小立方细胞三胚层细胞的形成来自原条的上胚层细胞向下迁移，并经EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）分化为间充质细胞，在上胚层和下胚层之间形成中胚层一部分细胞进入下胚层，并取代下胚层细胞，成为内胚层中胚层和内胚层出现后，上胚层改称外胚层二胚层胚盘原 条下胚层中胚层内胚层脊索（notochord）的发育来自原结的上胚层细胞向头侧迁移，沿中线在内胚层和

8、外胚层之间形成的细胞索，称为脊索中空，中央为脊索管脊索到达前端内-外胚层交汇处停止，该处为脊索前板（prechordal plate）口咽膜和泄殖腔膜：脊索头侧和原条尾侧，存在无中胚层的小区域，该处内-外胚层交汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜三胚层的分化外胚层：分化为神经管、神经嵴和表皮脊索背侧外胚层增厚成神经板，进而下陷成神经沟，两侧隆起成神经褶，进一步隆起靠拢闭合成神经管（头尾开口分别为前、后神经孔，后期愈合）神经嵴：神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索中胚层：间充质轴旁中胚层：紧邻脊索的部分，将形成体节，进而分化为真皮、骨骼肌和中轴骨骼（脊柱、肋骨）间介中胚层：轴旁中胚层和侧中胚层之

9、间的部分，形成泌尿生殖系统侧中胚层：最外侧的部分，先形成胚内体腔（与胚外体腔相通），将侧中胚层分为两层：体壁中胚层：与外胚层相贴胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等脏壁中胚层：与内胚层相贴呼吸、消化管的肌组织，血管、间皮、结缔组织内胚层内胚层被包入胚体形成原始消化管，进一步分化为呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及中耳、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱等主要内容受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷基因在细胞分化和细胞决定中的作用 基因与发育过程 ：个体发育阶段性转变的过程，实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程。在发育的某个阶段，某些基因被激活而得到表达，另一些基因则处于被阻遏状态。在发育

10、的另一阶段，原来被阻遏的基因因激活而表达了，原来表达的基因却被阻遏。基因是否得到表达，可从它的表达产物一蛋白质或转录产物mRNA（差异显示），或通过比较突变型与野生型的表型来推断。 卵裂的机制基本机制是有丝分裂，受到cyclin/CDK调控早期分裂所需调控蛋白来自卵子储存，所以周期短、速度快；后期则逐渐激活合子基因中心体行为调控细胞质的分隔，对后续发育有重要意义卵裂的机制：分子调控TE：滋养层细胞ICM：内细胞团PE：原始内胚层EPI：上胚层Oct4：表达于人囊胚内细胞团（ICM）并参与维持干性，同时调控FGF4表达，诱导TE细胞的增殖Nanog：表达于ICM并参与维持干性，对于产生原始内胚层

11、细胞必需Cdx2：强表达于滋养层细胞(TE)，对维持TE分化必需，可抑制OCT4表达Tead4：TE分化和功能所必需，位于Cdx2上游调控ICM-TE分化的重要分子胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子 FGF、TGF-（BMP）、Wnt、RA、Shh 胚层形成中的细胞分化及信号分子原条发育的相关调控分子二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成关键转录因子指导ICM干性维持和分化外胚层的发育：神经发生中胚层的发育从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子表达模式SRY生殖嵴细胞（XY）Sertoli细胞抑制原始生殖细胞的减数分裂分泌抗穆勒氏管因子，使其退化引导附近的间充质细胞迁入生殖嵴，为精子形

12、成提供结构支持（形成睾丸索，最终形成曲精细管）诱导睾丸间质细胞（Leydig）形成，后者分泌睾酮，诱导雄性生殖管道和外生殖器官的形成SRY与性腺细胞的分化SRY的作用机制 SRY编码一个转录因子，通过调节下游基因的表达，引起前体细胞向睾丸支持细胞分化。 Sox9是最重要的一个SRY下游基因，在性别决定中起着比SRY更为直接和普遍的作用：它在所有雄性脊椎动物中都特异表达， SRY对性别分化的作用，是通过激活sox9基因的表达来实现的，它只是sox9的 “开关” ，其他动物可能利用其他的开关或直接来调控sox9的表达。J. Polanco et al, 2007性腺的分化命运取决于FGF9与Wnt

13、4间的颉颃关系sox9激活FGF9； FGF9蛋白分泌到细胞外，通过信号转导过程作用于本身和邻近前体细胞的sox9基因，维持其表达水平的平衡，保证分化的同步。Wnt4在性别决定过程中仅在雌性生殖嵴表达，与FGF9有明显的拮抗作用。主要内容受精胚胎的早期发育发育过程的遗传控制先天性发育缺陷先天性发育缺陷定义 患儿在出生时即在外形或体内所形成的(非分娩损伤所引起的)可识别的结构或功能缺陷, 又称先天畸形。特点先天存在的可以是遗传因素，也可以是环境因素造成 出生时可以发现，也可在生后几年才出现1、先天性发育缺陷的临床先天性发育缺陷的类型先天性发育缺陷的诊断神经管缺损先天性心脏病 体表畸形：唇/腭裂，

14、侏儒，裂手，海豹畸形功能异常：耳聋，智力低下遗传病：Down 综合征发育残疾：孤独症广义的出生缺陷包括: 宫内发育迟缓,早产等先天性发育缺陷类型先天性发育缺陷的诊断B超或彩超检测胎儿畸形羊水穿刺检测胎儿的代谢、染色体组成、基因缺陷绒毛膜活检分析染色体脐血穿刺取检测血液学、染色体或基因B超下胎儿镜观察胎儿畸形及活检X线造影观察胎儿外部畸形神经管缺陷（neural tube defect, NTD）是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BD我国每年约有8-10万NTD胎儿出生 妊娠第3周-第4周末，神经管形成和闭合期，所有能干扰其正常发育的因素（遗传/环境）都可使神经管的闭合发生障碍，从而产生NTD

15、NTD的遗传学和发病机理90%以上散发，属多基因疾病。 病因:遗传性：染色体异常（如13三体、18三体、三倍体和其他结构性染色体畸形）；孟德尔遗传性疾病（如Meckal综合症，Roberts氏综合症，X-连锁性无脑等）非遗传性(环境因素)：包括药物（如Valproate, 抗痉挛药物，维生素A等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等）（一）脊柱裂(myeloschisis)：N管脊髓部分未关闭隐性脊柱裂（spina bifida occulta）：脊柱裂而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部显性脊柱裂：脊膜突出（meningocele）：膨出的囊腔内壁与硬脊膜（和

16、蛛网膜）相延续，囊内可为脑脊液或其它物质充填，但无神经组织 脊髓脊膜突：脊髓携神经根在椎板缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊腔内壁及周围组织发生程度不等的粘连脊髓裂（脊髓突出）：神经组织广泛露于表面（二）无脑畸胎(ancncephalus)：N管头段部分未关闭，脑为露在外面的变性组织B超下示无脑儿NTD的再发风险和预防再发风险：群体发生率0.20.4%；已生了一个患儿，3 5%；已生过两个患儿，10%预防1、补充叶酸2、孕前检查，排除孕前病毒感染3、孕期预防感染4、产前筛查： 甲胎蛋白(AFP)，孕1420+6周 B超，孕1418周，无脑儿胎头为轮廓不清的团状物；脊柱裂脊柱裂开部位呈“V”字型，或

17、显示结构紊乱 羊水穿刺， AFP+ AchE NTD 产前筛查流程图MOM：正常人群中位数的倍数,中倍数 乙酰胆碱酯酶（AchE） (羊水液检测) 先天性心脏病（congenital heart disease, CHD） 胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 美国先天性心血管病的发病率为8.1，我国约为27 最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩窄，占全部先心的75【CHD的病因】遗传因素 如染色体异常和基因畸变 环境因素 室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率就较高1.怀孕最初的3个月是易罹患先天性心脏

18、病的危险时期；2.准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了X光的照射；3.35岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有25%的几率会患上先天性心脏病。畸变类型染色体畸变综合征主要心脏表现主要非心脏异常三倍体69，XXX或XXY或XYY50%患CHD：ASD和VSD非整倍体13三体Patau综合征约80%患CHD；75%的CHD为复杂型：PDA、VSD、ASD、PS、AS、右位心、coA颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多指、指甲改变、智力发育迟缓18三体Edwards综合征约90%患CHD； 大多数为复杂型：VSD、PDA、ASD、二叶式PV和AV、coA紧握拳头、胸骨

19、短、指尖低弓背嵴型、智力发育迟缓21三体Down综合征约40%患CHD：ECD、TOF：MVP约为20%、AR张力过低、关节过度伸展、蒙古人脸、智力发育延迟45，XTurner综合征约10%患有严重临床表现的CHD；50%患者有coA；轻度coA可能更多见；也有AS 、ARD、VSD、ASD、右位心、女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样颈47，XXXCHD发生率不增加47，XXYKlinefelter综合征CHD可能轻度增加；轻度传导改变？，静脉血栓性疾病47，XYYCHD未见增加；轻度传导障碍？缺失4p缺失Wolf Hirschhorn综合征约50%患CHD；多为复杂型：VSD、ASD、PDA、

20、PS上睑下垂，倾斜的睑裂，前额部血管瘤，短颈，鲤鱼嘴，肩部、肘、膝关节小骨头异常，智力发育迟缓5P缺失Criduchat综合征约20%患CHD；多为单纯型：VSD、PDA、ASD、PS猫哭样、小头畸形、反蒙古型斜的睑部裂、智力发育延迟与染色体畸变相关的先天性心脏病 畸变类型染色体畸变综合征主要心脏表现主要非心脏异常缺失7P缺失约20%患CHD；多样性，多为复杂型13P缺失CHD常见多严重，但与缺损部位有关18P缺失CHD少见18q缺失约25%患CHD；多为单纯型，程度轻：VSD、PDA、ASD、PS重复4P三染色体性约10%患CHD，多为单纯型，无主导类型9P三染色体性10%患CHD：VSD

21、、ASD、AS、PS10P三染色体性约30%患CHD，多为单纯型，无主导类型10q24-qter三染色体性约50%患CHD，多为复杂型：ECD、VSD、TOF22pter-q11三染色体性或四染色体性猫眼约50%患CHD，多为复杂型：TAPVR、VSD、TOF其它畸变Marker Xq27.3脆性X综合征约55%患主动脉根部扩张；MVP或二者兼有先天性智力低下、精神发育迟缓，语言行为障碍、巨睾症、特殊面容CHD：先天性心脏病；ASD：房间隔缺损；VSD：室间隔缺损；PDA：动脉导管未闭；PS：肺动脉瓣狭窄；AS：主动脉瓣狭窄；coA：主动脉缩窄；PV：肺动脉瓣；AV：主动脉瓣；ECD：心内膜垫

22、缺损；TOF：法洛四联症；MVP：二尖瓣脱垂；AR：主动脉瓣反流；PLSCVC：左上腔静脉残留；ARD：主动脉根部扩张；PA：肺动脉；HLH：左心发育不全；TAPVR：总肺静脉引流畸形续前表疾病或异常名称综合征心血管畸形主要非心脏异常成人多囊肾MVP，ARD，颅内海绵状血管瘤肝动脉发育不全Alagille综合征PPS胆道发育不全，椎骨异常，前额突出，眼深陷外胚层软骨发育不全Ellis-Vvan CreveldASD(原发孔型)，VSD，MVP软骨营养障碍性侏儒症，指甲发育不良、多指耳聋，二尖瓣反流，躯干短小Forney综合征MR心手综合症Holt-Oram综合征ASD（继发孔型），VSD，MV

23、P上肢骨骼缺损，锁骨发育不良Noonan综合征PS，HCM蹼样颈，胸骨内凹，隐睾多发性着色斑LEOPARD综合征PS(肺动脉瓣狭窄)基底细胞痣，阔脸，肋骨畸形，耳聋史-伦-奥三氏综合证Smith-Lemi-Opitz综合征PDA，ASD，VSD，TOF，ECD，coA小头、智力缺陷、短指、并趾、连眉、睑下垂、斜视、眼球震颤、白内障腭心面综合征Shprintzen综合征TOF，视网膜血管扭曲不同程度的过度鼻音为主的语音障碍，眼细小，内眦过宽，双侧眶下扁平，智力低下Kartagener综合征右位心内脏反位，窦炎，支气管扩张Rubinstein-Taybi综合征PDA拇趾（指）宽，上颌骨发育不全，倾

24、斜的脸部裂缝Weber-Osler-Rendu综合征动静脉瘘（肺、肝、粘膜）多发性毛细血管扩张单基因突变与累及心血管系统的综合征 疾病或异常名称综合征心血管畸形主要非心脏异常腭心面综合征Crouzons综合征PDA，coA上睑下垂，眼眶浅，颅缝早闭，上颌骨发育不全马方氏综合症Marfan综合征主动脉扩张，主动脉和二尖瓣关闭不全体型瘦，细长指，过度伸展，晶体半脱位尖头多趾指并趾指畸形IApert综合征PS，PPS，VSD，EFE颅缝早闭，脸中部发育不全，并指(趾)尖头多趾指并趾指畸形IICarpenter综合征PDS，VSD，PS，TGA遗传性血管瘤冠状动脉炎手足耳畸形及肛门闭锁Towness-

25、Brocks综合征单发CHD：VSD，ASD面下颌发育障碍Treacher Collins综合征10%患CHD：多样神经元蜡样脂褐质沉着Battern综合征HCMOrafacial 指综合征II型Mohr综合征多样短肋-多趾指综合征Saldino-Noonan综合征TGA，EGD，右心发育不全短肋，胸廓狭窄，多趾，骨骼重度发育异常，显著的短肢畸形，一系列器官畸形尤其是胃肠道和泌尿生殖系统血小板减少-无桡骨综合症TAR综合征ASD，TOF桡骨发育缺失或发育不佳，血小板减少续前表缺陷MIM号缺陷MIM号ASD，第一孔型209400二尖瓣脱垂157700ASD，第二孔型108800，108900，1

26、786500动脉导管未闭106700主动脉瓣二叶式畸形109730肺静脉畸形右位心244400，304750肺动脉狭窄265500，265600，270460Ebstein畸形224700主动脉瓣下狭窄271950，271960海绵状血管瘤116860，140850主动脉瓣上狭窄185500，194050左心发育不全140500，241550法洛四联症187500右心发育不全277200单心室畸形234750独立的先天性心脏病 （多基因遗传）MIM: Mendelian Inheritance in Man 2、先天性发育缺陷的病理生理学先天性发育缺陷的发生因素影响致畸发生的因素发育异常的机制

27、 先天性发育缺陷的发生因素 1972(Wilson) 1989(Nelson)遗传因素:占出生缺陷因素的 25% 36% 环境因素:占出生缺陷因素的 10% 20%不明原因:占出生缺陷因素的 65% 44%遗传因素与先天性发育缺陷染色体畸变：数目异常或结构异常 单体型胚胎：多不能存活、 三体型多见，如21、18、13三体先天性发育不全(Klinefelter综合征)：47,XXY猫叫综合征：5号染色体短臂末端断裂遗传因素与先天性发育缺陷基因突变（引起5%的出生缺陷,基因及类型见表17-3） 如：纯合-珠蛋白基因突变导致重型地贫-水肿胎重型地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重

28、产科并发症 无理想治疗方法其它：软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂、睾丸女性化综合征等。环境因素与先天性发育缺陷影响胚胎发育的环境： 外环境：环境致畸因子大气、水中的污染物 内环境：母亲的生理状况母体本身的生理状态在先天缺陷的发生过程中是非常重要的，例如：如果母体内有足够的抗氧化剂 (已知抗氧化剂为 -胡萝卜素、VitC、VitE、锌、硒、铜、锰)就可以在抵抗由于环境污染等而使母亲体内产生过量的自由基的损害，预防出生缺陷。 胚体周围的微环境环境致畸因子(致畸原)：化学：铅汞镉砷等金属毒物、苯等有机溶剂、二硫化碳、农药药物:安定镇静与抗惊厥类; 激素、性激素与避孕药;抗生

29、素、维生素;抗凝药、麻醉剂;抗肿瘤药;抗甲状腺药;化学解毒药,如青霉胺;其他药物,如美兰 物理：电离辐射、高温、超声波、视屏显示 生物：细菌、病毒、霉菌及原虫等，可造成先天畸形的微生物主要包括风疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体、和其它感染如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。 致畸因子常见的主要畸形表现环境化学物:1、甲基汞大脑萎缩,共济失调,癫痫,精神发育迟缓2、多氯联苯(PCB)油症儿,生长迟缓,皮肤退(变) 色3、铅智力低下,行为异常物理因素:1、电离辐射中枢神经系统发育障碍及多器官畸形2、机械因素局部畸形或变形药物:1 、反应停残肢畸形及其它畸形2 、己烯雌酚DES 综合征,阴道腺病,宫颈嵴,阴道透明细胞癌,子宫发育不良3 、华法林鼻软骨发育不良,斑点松果体智力低下,先天性钙化性软骨发育不良4 、苯妥英(乙内酰脲)乙内酰脲综合征,生长迟缓,异常颅面容貌特征,小脑畸形,智力低下5 、三甲双酮发育迟缓,V 形眉,低耳,唇、腭裂已肯定的人类环境致畸因子及引起的畸形表现 致畸因子常见的主要畸形表现6 、氨基嘌呤和氨甲喋呤流产,脑积水,无脑儿,唇、腭裂7 、抗结核药物(链霉素)耳聋或听力损害8 、四环素牙釉质发育不良9