肿瘤转移性骨痛的放射性药物治疗现状

1、肿瘤转移性骨痛的放射性药物治疗现状交通大学附属第六人民医院核医学科，200233A摘要C 放射性药物在缓解传统镇痛疗法难以控制的多发转移性骨痛中有何作用？本文通过文献检索全面比较各种相关放射性药物在疼痛应答、镇痛药物的使用量、总存活率、不良反应活质量等方面的异同。结果表明，当传统止痛方法效果不佳且骨扫描可发现疼痛部位时，应考虑选择放射性药物（ 9X 和 9S）做为缓解多发性转移性骨痛的一种可行方法。临床的放射性药物及其联合使用其它全身疗法的优势。：放射性药物；骨转移；疼痛应寻求新骨痛是转移性癌的一种常见症状，单用传统的镇痛疗法很难控制。当前，骨转移瘤的治疗方法有外科手术、外照射治疗、放射性核素

2、治疗、激素疗法、化学药物治疗几中医中药治疗。对于多发性骨转移患者而言，全身疗法如化疗、二膦酸盐、激素疗法、半身或局部骨外照射以及放射性药物均可用于骨痛。治疗转移性经静脉注射的放射性药物能够特异的集聚在反应性骨部位并释放高剂量的射线到转移部位。尽管已通过的用于骨痛治疗的放射性药物有很多，但目前 9X 和 9S 是两种临床试验中最广泛使用的药物。放射性药物的应用优势在于注射简便、能够治疗转移性疾病的多位点病灶、能够定位于骨并联合其它疗法如化疗和外照射从而提高疗效。 材料和方法 文献检索方法本文检索了 3+*2/4+，+3(9+，)4)+82/:，)UINXGTK 图书馆等数据库，检索词为“放射性同

3、位素”，“放射性药物”， “锶放射性同位素”，“钐”，“铼”和“锡”并联合“骨赘生物”和“疼痛”。此外，还检索了互联网上的内科医师资料查询（6*7）临床试验数据库以及核医学学会 临床肿瘤学会的治疗性放射肿瘤学协年会会议、检索欧洲核医学和。会有关新的或正在进行的 选择和排除标准在此综述中参考文献如能满足下列一条标准即可：放射性药物与安慰剂对比的随机对照实验或其偏椅分析，使用放射性药物或另一种积极疗疗由转移性疾病导致的骨痛患者；放射性药物处理的随机期试验放射性药物处理转移性骨痛的随机期和期试验；有关使用放射性药物处理转移性骨痛患者的临床实践指导方针和系统性综述； 试验应当至少含盖下列一条结果：疼痛

4、的评估、镇痛药物的使用量、生活质量、不良反应或总体存活率。试验除外。 结果 文献检索结果对象少于 人和非英文的实验对转移性疾病的骨痛治疗的试验涉及到五种放射性药物： 9X、 9S 8K、或 8K、 9T 及 6。 9X 的相关研究包括随机对照试验共 项A 、 、 、 、 、 C、期随机试验 项A 、 C、随机交叉试验 项A C、期、期或单 项 A 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 C。 9S 的随机对照试验三项 A 、 、 C，期随机试验两项A 、 C、单 、 C。关于 8K 或 8K 的应用 项 A 、 、 、 、包括随机对照试验一项A C，期随机两项A 、 C

5、，随机交叉试验一项A C和期单 项 A、 、 、 、 C。有关 9T S 剂量增长期试验试验一项A C。有关 6 的单期试验一项A C。除了前述的各种放射性药物的，本文还参考了一项循症实践指导A C，一篇系统性综述A C和三项代价分析A 、 、 C。 9X 项期随机试验包括 9X 联合顺铂与联合安慰剂的对比试验 项A C、9X 联合佐药安慰剂与联合放疗对比试验 项A 、 C、 9X 和放疗对比 项A 、 C以及 9X 和安慰剂对比研究 项A C。除 9SKRGTJ 等A C的之外，期试验的所有患者均为转移性癌。 9X 或 8K 处理转移性的癌期随机试验 项A C，另一个期随机是转移性患者在化疗

6、诱导后单用阿霉素处理或联合应用 9X 处理 A C，中 9X 使用剂量范围为 3(W。在 9X 联合顺铂与联合安慰剂的双盲对照实验中，9IOZU 等A C了在二者的疼痛缓解率（完全、中度和轻度）分别为 和 V 。顺铂与 9X 联合使用后疼痛缓解的中位持续时间显著延长（二者分别为 天和 天，V# ），但两组的中位存活率没有显著差异。有关 9X 和局部放疗方面，6UXZKX 等A C将患者随机分到 9X组或安慰剂组。在第 个月，注射 9X 组有更高比例的患者明确为无痛，并且可以停止镇痛药的使用。6UXZKX 等还注射9X 的患者比接受安慰剂的患者新疼痛位点少。9SKRGTJ 等A C比较了外照射联

7、合低剂量 9X 与联合安慰剂，他们证实了6UXZKX 等的结果。该最初计划定为 名患者，但由于招募不力最终只有 名入选，不严格的试验被迫结束。5UYZKXNUL 等A C随机选了 位转移性癌激素抵抗型患者以比较注射 9X 和局部放疗的疗效。两组疼痛缓解和距离进展的时间基本相似。放疗与中位存活期的改善有关，当预后因子（体能状况和 69 水平）失调得到改善后一年存活率分别为 与 。未观察到两组不良反应的差异，而且存活率差异的原因未明。作者在荷兰健康护理中心 9X 比常规的外照射费用增加 。基于两组应用类似的方法、患者就诊和补救措施，尽管详细费用未列出，作者还是明确的费用不低于放疗。使用 9X7OR

8、Z_ 等A C的，根据患者适合局部或半身放疗进行分组，再随机分配到放疗组或 9X 组。在四个治疗组中疼痛缓解的患者比例相似，此结果或镇痛药物使用量减少指标并无显著的统计学差异。与 5UYZKXNUL 等的结论相反，本实验中注射 9X的患者比接受局部放疗或半身放疗的患者出现新的疼痛位点显著减少，中位存活期各组相似。(INGRO 等A C了 9X 与安慰剂对比的双盲试验。治疗后 年疼痛缓解的差异并无统计学差异。作者观察到使用 9X 与安慰剂对比两年总体存活率有显著统计学差异。但是，在本中患作者排除了三个月死于疾病的 名患者。中未者是激素敏感型或抵抗型。由于样本小（共有 名可供评估患者）、治疗和评估

9、之间间隔时间长、缺乏疼痛缓解的有效评估信息，因而本得出的结论并不可靠。9IOZU 等A C将转移性患者随机分到 9X 或 8K 组。两组疼痛缓解的患者比例相似，然而 8K 比 9X 的疼痛缓解开始的中位期要早的多，分别为 天与 天。: 等A C将转移性癌患者随机分到阿霉素联合或不联合 9X 两组中。患者在接受化疗（酮康唑和阿霉素而不是磷雌氮芥和长春碱）诱导治疗后临床状况稳定。作者使用阿霉素联合 9X 比其单独使用在疾病进展出现时间和总体存活期上均得到了明显的改善。但随机期试验一般不支持这类对比其结果，故应当慎重考虑。2KOTMZUT 等A C了 9X 与稳定性的 9X 交叉对照试验，但仅了首次

10、治疗期（交叉试验之前）的结果。结果提示注射 9X 比注射 9X 的患者疼痛减轻，且镇痛药摄入量减少，其统计学差异显著 6 。性生殖泌尿系统肿瘤组提出了一项循证实践指南A C。该指南评估了转移性癌患者的 9X 使用要求。该指南激素抵抗型肿瘤患者使用 9X 治疗，因为这些患者使用多次单野外照射治疗并不可行，同时该外照射的辅助疗法。组并不 9X 做为 9S五个随机试验 A转移性疼痛的、C介绍了 9S 作为治疗骨疗法。其中期试验 项，对比不同剂量 9S和安慰剂的作用。5RKG 等A C了疼痛缓解反应率为 。作者疗效与 9S 的注射剂量无关，但摘要中并没有列出 9S 三种不同剂量的各自反应结果。9KXG

11、LOTOA C在一个双盲中对比了两种不同剂量的 9S 与安慰剂的疗效。结果表明在第 周接受高剂量 9S 的患者表现出显著的完全性疼痛缓解率。在一项 9S 与安慰剂对比的双盲试验中，9GXZUX 等A C，尽管无相关数值，疼痛描述法、视觉模拟评分法和阿片使用量均提示 9S 组疗效显著高于对照。将患者随机分配到两组不同剂量 153Sm 的两项随机期试验中70、53，疼痛缓解率范围为 55-86%。，虽然样本量太小使对比并不充分，肿瘤位点对 153Sm 的反应无差异。24186Re 和 188ReHan 等23了在转移性癌患者中对比186Re 与安慰剂的一项双盲随机期试验， 186Re 组比安慰剂组

12、者的疼痛缓解率更高，二者分别为 65%和 36%，但两组的中位总存活率无显著差异。作者这些患者中途退出试验、数据集不完全或退出随访等造成大量不可评估的情况。Palmedo 等47了一项随机期试验，该试验中 64 名激素抵抗型癌患者被随机分到一次或两次注射 188Re 组中。作者在二次注射组有显著的疼痛改善、疾病消除和总存活率。值得注意的是该试验的设计并不支持进行此种对比。Sciuto 等61将转移性癌患者被随机分为 89Sr 或 188Re组，疼痛开始缓解的中位时间分别为 21 天和 4 天。Maxon 等36了一项随机双盲交叉试验，该试验中转移性癌、肺癌和其它患者随机分到注射 186Re 组

13、或对照组（99mTc-亚甲基二磷酸盐），观察到前组疼痛指数和镇痛药物使用指数下降。前瞻性单期和期试验共十三项44、11、13、24、27、29、34、45、46、51、60、63。在这些中患者的疼痛缓解（包括完全、部分和轻度）率为 54-92%。Kucuk 等29、癌和直肠癌患者有较高的疼痛缓解率，肺癌患者的疼痛缓解率较低。Kolesnikov-Gauthier 等27癌患者有较高达 67%的疼痛缓解率，和 16 名了 12 名患者的疼痛缓解率较低（36%）。Sciuto 等63和 Schoeneich 等60均2.5.不同肿瘤类型的疼痛缓解率无显著差异。117mTin一项期试验69提示 47

14、 名转移性骨肿瘤患者注射不同剂量的Sn-117（2.64-10.58MBq/kg.）。疼痛缓解率为 75%，剂量高于或等于 462MBq 的患者疼痛缓解开始的时间为 53天，剂量低于或等于 370MBq 的患者为 1915 天。2.6.32P关于 32P 的最道见65。用 185MBq 的 32P 处理 20 名转移性1.58 周。3癌患者，镇痛评分由 4.21.4 周降到治疗后的 1.8骨痛是转移癌的一种常见症状，单独用镇痛药物很难控制。全身疗法如化疗，二膦酸盐和激素疗法以及半身或病灶的外照射治疗均可作为控制转移性骨痛的疗法。放射性药物的其潜在优势在于注射方便、能够处理转移性疾病的多病灶、能

15、够靶向定位于骨病灶、治愈率有望改进、能够联合其它疗法如化疗和外照射疗效有望增强。如今，放射性药物锶、钐和铷的随机期试验有所，有关放射性药物锡和磷的随机试验尚处于、期。 镇痛效应在随机性中，放射性药物的使用与疼痛改善以及镇痛药物用量的减少显著相关。对期和期进行综合分析发现，约有三分之二的患者疼痛有望缓解， 的患者完全缓解。比较所有，各种放射性药物治疗转移性骨痛的疗效之间并无显著性差异；药物和剂量的尚未提供解的剂量数据。有证据表明 9S 和 9X 这两种放射性药物对骨转移性多位点疼痛治疗有效。其它放射性药物如铷和锡在商业上尚不能提供，相关报道较少。 延长生命以存活做为终末点的中，放射性药物与安慰剂

16、相比或不同剂量放射性药物之间相比并没有明确的数据支持放射性药物能够延长患者生存时间。值得一提的是，有A C表明激素抵抗型癌患者用 9X 处理后存活率低于外照射相。考虑到缺乏放射性药物有助于提高存活的依据，预期效果应为疼痛缓解而并非总体存活率的提高。 不良反应注射放射性药物的早期不良反应为血液学毒性。在注射放射性药物的患者中有 表现为血小板减少症，一般为轻度（ 级或更低）。单独使用放射性药物与其联合化疗相比，中性粒细胞减少症的副反应并不常见A C。比较放射性药物与放疗的发现，前者的、发生率比局部（ ）或半身（ ）放疗明显低（ ）A C、 C。然而，值得注意的是，新的更有效的镇吐药如 .: 的使用

17、可能会减少放射性药物在这方面的优势。 放射性药物与外照射治疗7ORZ_ 等A C了用放射性药物 9X 和局部放疗（单发骨转移患者）或半身放疗（多发骨转移患者）治疗激素抵抗型癌患者的随机对照实验。三组患者的疼痛缓解情况相似（三分之二的患者疼痛完全或局部缓解，三分之一的患者镇痛药用量减少），锶处理组患者的 出现较少。*KGXTGRK_A C了一项非随机对照试验也有类似发现。5UYZKXNULA C在一个最近的研究中发现，用 9X 或局部外照射治疗激素抵抗型癌患者，两组在疼痛缓解、疼痛进展前间期、毒性和补救措施的应用等方面无显著性差异。在一篇综述A C中，3I7GX_ 推断外照射组和放射性药物组二者

18、的疼痛缓解情况相似。在半身放疗之前，预处理疗法联合 .: 镇痛剂（如奥坦）和类固醇的方法，能够减少 的发生率。因而，半身放疗可能替代放射性药物治疗多发性骨痛。 放射性药物联合其它疗法 在一些随机试验A 、 、 、 C了放射性药物特别是 9X 联合其它方法（外照射或化疗）的情况。锶联合外照射治疗激素抵抗型转移性癌患者A C。 9X 联合外照射治疗此类患者比单独用局部外照射者疼痛分值低、镇痛药物使用量少、新的疼痛性骨转移部位出现的间隔时间长A C。值得的是，此项研究中 9X 的使用剂量明显高于其它。相反，9SKRGTJ 等A C，在外照射联合 9X 的试验中，总体生活质量或疼痛反应并没有改善。与

19、6UXZKX 等的不同，此试验中包括了不同类占 ，其它占 ）研型的肿瘤（癌占 ，究认为 9X 做为辅助外照射的疗法其作用并未得到明确。与单独使用 9X 相比，联合顺铂后疼痛控制的持续时间更长。: 等的A C在使用 9X 联合阿霉素的保守化疗治疗非雄激素依赖型癌患者中，除其它细胞物外，骨为靶点的疗法有可能提高存活效益而值得放射性药物联合化疗药物的进一步 代价分析。根据这些结果，亲骨性是可行的。同 6UXZKX 等A C的一样，3I+GTA C 回顾性评估了局部放疗联合或不联合辅药 9X 的试验中对患者费用。与单独使用化疗相比，联合 9X 的疗法可减少费用。根据这些，作者避免附加外照射而节省的费用

20、足以弥补注射 9X 所需费用，并且推断 9X 联合局部放疗有望成为一个费用合理的疗法。5UYZKXNUL 等A C在激素抵抗型移灶患者的随机对照试验中癌伴一到两个疼痛性转， 9X 比外照射的费用更高。然而，并没有提供详细费用和不同类型患者的可能费用方面的数据。 患者选择、剂量和治疗计划注射放射性药物是一种减轻多发转移性骨痛的疗法。其它可能的有效方法包括全身治疗（激素治疗、化疗、二膦酸盐）和外照射（局部或半身 广泛）。理想情况是，为保证所选的疗法是最适合疼痛性骨转移患者的临床状况，应当联合多学科对其进行治疗。比如，对新确诊的、未使用过激素的转移性癌患者，恰当的治疗方法也许是对主要疼痛部位使用雄激

21、素疗法联合或不联合局部放疗。同理，多发性骨转移并发高钙血症的患者最佳疗法是传统镇痛药联合二膦酸盐。对多病灶骨痛患者，激素疗法或化疗不能治愈、大范围放疗不可行（即横膈两侧均有疼痛位点），注射放射性药物可做为一种有效的被选疗法A C。注射放射性药物缓解骨痛时需要慎重选择适应者。考虑患者的骨髓机能、体能状况、其它骨髓抑制剂（化疗或放疗）的近期使用情况和患者的预期。通常，在给药后 周 患者的血小板和中性白细胞会回升到原来水平。当同时给予其它骨髓抑制疗法（大面积放疗、化疗或放射性药物的重复给药）将可能导致严重的骨髓抑制。由于存在骨髓的肿瘤浸润或肿瘤相关的弥漫性内凝血（*/)）和不适于放射性药物的应用，普遍骨髓转移患者可能存在中性粒细胞或血小板危害。因为放射性药物经和排泄，故应检查肝、肾功能。经放射性药物治疗持续或再发骨痛时，应当考虑重复给药。为了避免严重的骨髓抑制，在放射性药物给药间