Cajal间质细胞和糖尿病胃轻瘫表现和诊断

1、Cajal间质细胞和糖尿病胃轻瘫表现和诊断消化病进展胃肠动力性疾病胃肠道肿瘤胰腺疾病肝脏疾病幽门螺杆菌胃肠激素消化道介入学消化病进展胃肠动力性疾病胃肠动力性疾病（Disorder of gastrointestinal motility, DGIM）功能性胃肠病（Functional gastrointestinal Disorders, FGIDs)概 述(1)糖尿病胃肠功能紊乱DM常见的慢性并发症DM病人消化道症状调查(澳大利亚)组 别频繁腹痛肠相关疼痛消化不良反流腹泻便秘大便失禁所有DM(1101例)96(8.7%)149(13.5%)155(14.1%)158(14.4%)28(12.

2、5%)270(24.5%)74(16.7%)1型DM(145例)11(7.6%)19(13.1%)21(14.5%)13(9.0%)3(2.1%)38(26.2%)5(3.4%)2型DM(956例)85(8.9%)130(13.6%)134(14.1%)145(15.2%)25(2.6%)232(24.3%)69(7.2%)The American Journal of Gastroenterology,2001,96(1): 71糖尿病糖尿病胃肠功能紊乱并发呕吐腹胀便秘腹泻加重生活质量血糖影响概 述(2)糖尿病胃肠功能紊乱发病机制 ？ICC高血糖自主神经病变胃肠激素血管病变平滑肌病变概 述(

3、3)发病机制糖尿病胃肠功能紊乱型糖尿病人（n）对照（n12）全消化道 57.922.3a （14） 33.211.0上消化道 14.48.3 （21） 9.9 6.1 胃 3.4 4.4 （21） 2.11.5 上段小肠 3.84.8 （21） 2.62.6 下段小肠 8.36.8 （21） 5.26.7下消化道 44.620.9a（14）23.38.5 升结肠 14.89.3a （20） 6.92.8 横结肠 10.411.3 （19） 4.03.1 降结肠 14.913.6b （19） 4.92.6 乙、直肠 7.27.3 （14） 7.66.9胃肠道转运时间（核素法，h）abJourna

4、l of Gastroenterology and Hepatology 2000, 15:381糖尿病胃肠功能紊乱胃轻瘫小肠功能紊乱结肠功能紊乱GERD糖尿病胃肠功能紊乱糖尿病结肠功能紊乱 DM病人结肠通过时间多延长便秘常见 转运时间(h)糖尿病人(n=28)对照(n=28)全结肠34.929.6*20.415.6右半结肠 6.16.76.17.0左半结肠14.414.2*7.21.3乙、直肠14.515.7*7.21.5Yonsei Medical Journal,2003,44(2): 265结肠转运时间（核素法）糖尿病胃肠功能紊乱 DM伴便秘患者进餐后 结肠电和结肠动力反应迟钝 结肠张

5、力低下或无张力、运动缓慢、排空延迟 胃结肠反射消失糖尿病胃肠功能紊乱糖尿病结肠功能紊乱糖尿病小肠功能紊乱 糖尿病小肠功能紊乱主要有两种情况小肠运动幅度和频率降低、移行时间延长 小肠推进性蠕动增快、幅度增高, 移行时间缩短 细菌过度繁殖 小肠运动过快腹泻糖尿病胃肠功能紊乱Samsom等研究1型DM胃窦十二指肠异常动力 DM患者都存在自主神经障碍与消化不良症状 DM小肠MMC明显延长、相延长、相缩短 高热量餐后十二指肠运动出现相和移行波的爆发 异常的胃十二指肠动力及消化不良症状与进餐质 量有关糖尿病胃肠功能紊乱糖尿病小肠功能紊乱糖尿病胃轻瘫 1958年，Kassander 首先提出 糖尿病胃轻瘫（

6、Diabetic gastroparesis，DGP） 是指继发于糖尿病的、以胃动力低下为特点 的临床症候群 主要表现：胃动力障碍，胃排空减慢， 如恶心、腹胀、早饱等，多见于餐后糖尿病胃肠功能紊乱 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22. 病理生理特点：胃电节律异常，胃肠转运时间 延长，排空延迟正 常糖尿病糖尿病胃轻瘫糖尿病胃肠功能紊乱胃排空减缓胃电节律紊乱Diabetes,2000,49:2731糖尿病胃轻瘫糖尿病胃肠功能紊

7、乱 体表胃电图：胃动过缓多见，可能有异位胃电起搏点 胃-幽门-十二指肠测压技术：DGP胃窦收缩幅度下 降、频率减低、推进性蠕动减少或消失，消化间期的 移行性复合运动（MMC）期减少或消失 超声：DGP胃窦较正常人扩张、动力低下、幽门痉挛 或关闭不全、胃窦-幽门-十二指肠协调收缩减少糖尿病胃轻瘫糖尿病胃肠功能紊乱 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22.糖尿病胃轻瘫（DGP）流行病学Gautam A, et al. Middle

8、 East J Anesthesiol. 2009, 20(2): 187-97. Feldman M, et al. Ann Intern Med. 1983,98:378-84. 临床研究发现： DM患病率在全球迅速增长 超过30-60%的DM患者形成DGP DGP严重影响患者的生活质量和血糖的控制 DGP机制复杂限制了新疗法的出现 DGP是多因素疾病： 高血糖、自主神经病变、平滑肌病及许多胃肠激素等 都与其有关 大量研究发现，DGP患者及其动物模型： ICC数目明显减少，结构破坏 与神经末梢及平滑肌之间连接减少ICC的异常可能是DGP的重要发病机制糖尿病胃轻瘫（DGP）发病机制 1893

9、年，西班牙神经解剖学家Cajal首次发现 interstitial cell of Cajal，ICC 存在于胃肠道组织中，类似神经元 以网络状分布在胃肠神经末梢及平滑肌之间 ENS-SMC-ICC组成“功能元件” 维持着胃肠道诸多生理生化功能 在许多胃肠疾病的发病中亦起重要作用ICC简介ICC的发现Ward等依据ICC所在位置将其分为4亚型：肌间ICC（myenteric ICC，IC-MY） 位于环行肌和纵行肌间的肠肌丛黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM） 位于黏膜下环行肌层表面深层肌丛ICC（deep muscular plexus ICC，IC-DMP） 位于小肠深

10、肌丛肌内ICC（intramuscular ICC，IC-IM） 位于胃肠道环行肌和纵行肌束内Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.ICC简介ICC的分类胃肠道不同部位，ICC的分布亦存在差异 食管、食管下括约肌均存在IC-IM 胃底仅有IC-IM 胃体、胃窦有IC-IM、IC-MY和IC-SM 小肠有IC-MY、IC-IM及IC-DMP 结肠存在IC-MY、IC-SM及IC-IM 肛门内括约肌、回盲部括约肌仅有IC-IMICC简介ICC的分布肌间ICC粘膜下ICC深肌丛

11、ICC肌内ICC食管胃体胃窦胃底肌内ICC小肠肌间ICC结肠肌间ICC肌内ICC肛门内括约肌回盲部括约肌肌内ICCICC简介ICC的分布Huizinga JD, et al. Trends Pharmacol Sci. 1997,18(10):393-403.ICC形态结构的共同特征光镜下：ICC网络状分布，胞体呈纺锤型或星形，发出细长的细 胞突起，突起与SMC及ENS形成广泛的联系电镜下：胞质和突起内含丰富的线粒体；胞质内有成束中间丝；胞质内缺乏肌动纤维；有胞膜小凹；形态不一的基底层；与3级神经纤维间存在突触样连接；发育良好的粗、滑面内质网；ICC相互之间、与SMC间可见缝隙连接ICC简介I

12、CC形态学特征 ICC表达的酪氨酸激酶受体c-kit（特异性标志） 共聚焦显微镜能够清晰显示被抗c-kit抗体标记的ICC 网络，识别全部胃肠道的ICC 结肠ICC免疫组化结肠ICC免疫荧光ICC简介ICC形态学特征 丰富的线粒体 胞膜小凹 较多中间丝 非常接近三级神经束 ICC相互之间、与SMC 间可见缝隙连接ICC 的超微结构特点mSMCSMCICCm结肠ICC （EM6000）ICC简介ICC形态学特征ICC发育成熟后表型仍具有可塑性，由kit依赖性SCF/kit信号通路调控，失去该信号，ICC即转化为SMC表型从来源上，ICC与SMC可能来源于相同的间质细胞IC-MY与胃肠纵行肌由相同

13、的kit阳性前体细胞发育而来IC-DMP可能与深肌丛与粘膜下层之间的一薄层环肌同源ICC与SMC的前体细胞都表达kit当kit表达下调而肌丝蛋白生成上调时，细胞分化为SMC当kit持续表达，细胞则分化为ICC起源发育维持Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.Sanders KM, et al. J Physiol. 2007, 578(Pt1): 33-42ICC简介ICC的起源与发育Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Li

14、ver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.ICC简介ICC的起源与发育IC-MY 的发育及表型维持由于ICC与肌层内SMC、成纤维细胞形态相似以往使用甲基蓝、嗜银染色法和碘化锌-饿酸法（ZIO）标记ICC缺乏特异性，阻碍了对其的研究目前多用抗c-Kit抗体的免疫组化法：可标记ICC和肥大细胞但肥大细胞仅为Kit阳性细胞的3%-8%，且主要分布于粘膜下层可认为胃肠道，尤其平滑肌间的c-kit阳性细胞，主要是ICCICC简介ICC的识别Pedro等最近研究发现，Ano1亦可标记ICC优于Kit标记的特点：不标记肥大细胞；可标记Kit弱表达的ICC；利用Ano1蛋白或

15、mRNA可增加ICC定量的准确度 但仅使用Kit或Ano1标记，仍不能区分ICC的亚型最近研究发现在IC-DMP存在神经激肽1受体（NK-1R）而IC-MY上不表达同时标记NK-1R和Kit共表达的细胞可鉴别同一组织中IC-DMP和IC-MY Gomez-pinilla PJ, et al. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009,296(6):G1370-81.Chen H, et al. Physiol Genomics. 2007, 31（3）: 492-509.ICC简介ICC的识别Epperson A, et al. Am J Ph

16、ysiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39.目前国内外已建立了实验动物胃肠道ICC体外培养法 加快了ICC生理功能、病理学改变及其细胞内信号转导的研究A：isolated murine gastric fundus IC-IM (arrow) B：Kit-positive Strongly (green fluorescence)ICC简介ICC的培养我们实验室亦成功建立了酶解法原代分离培养小鼠胃ICC的方法A：光镜下分离的胃ICC细胞（100倍）B：免疫荧光Kit阳性细胞（200倍）ICC简介ICC的培养参与胃肠道平滑肌运动的起搏推进肌电活动的扩布参与神经

17、冲动的传导ICC的其它功能ICC简介ICC的功能近年来，随着研究的深入，证明ICC才是胃肠慢波的起搏者 ICC产生慢波、控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动 类似心脏起搏细胞 胃肠道不同部位具有各自的起搏区 人体胃起搏区位于胃体大弯侧中部上1/3的区域 起搏细胞位于纵肌环肌交接区和黏膜下环形肌层表面过去，由于能从SMC记录到胃肠慢波认为慢波起源于SMCICC的功能胃肠起搏细胞 胃肠道存在起搏点: 胃起搏区：胃体大弯侧中上1/ 3 区域，起搏细胞是 位于纵肌环肌交接区和内环肌层粘膜下的ICC 小肠起搏区：系膜缘环肌与纵肌之间，全长散在分布 结肠起搏区：一是在IC-MY分布的肠肌间区，另一是 在结肠环行肌

18、表面的粘膜下区（由IC- SM构成的 致密网络）全长散在分布ICC的功能胃肠起搏细胞（1）ICC含有丰富的线粒体 其功能活跃，适应慢波起搏的需要（2）ICC与ICC、SMC间有广泛的缝隙连接 是作为起搏细胞的结构基础 （3）体外分离的ICC是一种自发兴奋性细胞 自发产生周期性去极化和钙离子浓度变化 而SMC无自发性电活动（4）ICC存在一种低阈值的钙离子通道，类似心脏起搏细胞ICC产生慢波的细胞学基础ICC的功能胃肠起搏细胞（5）ICC发育及功能需要c-Kit信号的维持 自发性c-Kit突变的W/Wv小鼠胃肠ICC的发育受损 不能产生慢波 Kit抗体使Kit失活ICC发育受阻不产生胃肠慢波（6

19、）原位同步记录发现 ICC产生的起搏电位频率、持续时间 与邻近环形平滑肌层的慢波频率一致 且ICC去极化发生在SMC去极化之前ICC的功能胃肠起搏细胞ICC产生慢波的细胞学基础支持ICC是起搏细胞的证据 ICC具有自律性 ICC 网络结构形成后 才出现胃肠节律性慢波 缺少ICC则无慢波形成 小鼠胚胎小肠慢波发育ICC的功能胃肠起搏细胞Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311支持ICC是起搏细胞的证据 阻断c-kit信号，影响ICC 发育成熟，慢波电位消失 具有c-kit或SCF突变的动 物，ICC网络发育缺陷，胃 肠组织不能记录到完整规则 的

20、自发性慢波 阻断c-kit信号途径, 小肠组织慢波消失Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311ICC的功能胃肠起搏细胞(1)自发电活动的传播受到离子环境、神经递质和激素等 生物活性物质的共同影响(2)胃肠道“运动神经末梢-ICC- SMC”组成完整的“功能元件” ICC是ENS调控胃肠SMC的中介 是扩布电活动的结构基础 (3)ICC可使自发性电活动扩布到邻近SMC 引起和调节胃肠平滑肌的自发节律性收缩活动ICC的功能推进肌电活动的扩布驱动电位传导慢 波动作电位？产生 缝隙连接补充ICC的功能推进肌电活动的扩布 Ward等发现：ICC是独特的

21、间质细胞 与神经元的关系十分密切 研究表明，ICC细胞膜上存在多种受体 如毒蕈碱M2、M3受体、神经激肽受体(NK-1R、NK-3R) 血管活性肠肽受体(VIP-1R和VIP-2R)、一氧化氮（NO）受体 5-HT受体等 结构基础ICC具有传递和调节神经递质的作用 Epperson A, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39. Iino S, et al. Neuroscience. 2008, 152(2): 437-48.Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,

22、19(2): 5-12. ICC的功能参与神经信号的传导介导神经信号的结构基础 功能元件：肠运动神经末梢ICCSMC 超微结构基础： 肠神经突起与ICC的距离非常接近，约2025 nm ICC相互之间、与平滑肌细胞间存在缝隙连接ICC的功能参与神经信号的传导 胃肠道运动神经元释放多种活性物质 兴奋性神经递质：如乙酰胆碱(Ach)和神经激肽(NK)等 抑制性神经递质：如一氧化氮(NO)和血管活性肠肽(VIP)等 神经递质ICC膜上相应受体细胞内信号传导途径缝隙连接 兴奋或抑制性连接后电位传递给相邻的SMC SMC去极化或超极化兴奋或抑制性效应 推测可能存在神经元信号传至ICC后再作用于SMC的通

23、路？Iino S, et al. Neurogastroenterol Motil. 2009, 21(5): 542-50.ICC的功能参与神经信号的传导介导神经信号的途径肠运动神经末梢ICCSMC功能元件 肠运动神经元释放的神经 递质与ICC受体结合 ICC通过与SMC的缝隙连 接传导兴奋性或抑制性连 接后电位 使SMC活化，产生兴奋 或抑制反应 ICC的功能参与神经信号的传导 Neurogastroenterol Motil ,2004,16 (Suppl. 1):112，免疫荧光Kit &Ach免疫荧光Kit &NOSICC的功能参与神经信号的传导这些功能均与ICC的特殊结构有关免疫调

24、节生长纤维化修复ICC其他功能ICC的功能其他功能IC-MY和IC-SM主要参与胃肠起搏，产生慢波并控制其传导 最近报道：豚鼠胃体存在IC-IM而缺乏IC-MY 但在豚鼠胃体记录到持续性规则的高频慢波 认为慢波可能来源于IC-IMIC-IM可能也提供主要的起搏点活动Hashitani H, et al. J Physiol. 2005, 569(Pt2): 459-65.ICC的功能ICC亚型的功能IC-IM和IC-DMP主要参与胃肠神经信号转导 缺乏IC-IM的W/Wv及Sl/Sld突变小鼠胃内 对电刺激诱发的胆碱及硝基能反应减少或消失 IC-IM介导神经信号传递的功能 但也有报道在W/W(

25、v)突变小鼠LES中 缺乏IC-IM，但NO介导的LES的抑制反应仍存在 IC-IM在硝基能神经传递中不起作用？ 最近Huizinga等也发现IC-IM缺乏时，对硝基能神经的传输无影响 抑制性神经递质NO可以直接到达SMCWard SM , et al. Anat Rec 2001; 262: 12535. Sivrao DV, et al. Gastroenterology. 2001, 121(1): 34-42.Huiziga JD, et al. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, 294(2): G589-94.ICC的功能I

26、CC亚型的功能肌间ICC粘膜下ICC深肌丛ICC肌内ICC胃肠起搏慢波产生慢波传导胃 肠 神 经信 号 的 传 导ICC的分类与功能 虽然ICC在胃肠道仅占肌层细胞的5% 但它是胃肠运动的引领者 ICC数量、结构和功能的异常胃肠动力性疾病 多数研究证明，ICC网络破坏在DGP发病中有关键作用 ICC与DGP 许多胃肠疾病与ICC密切有关 ICC在DM胃肠功能紊乱发病机制中的作用 胃肠道ICC超微结构异常分布异常功能异常糖尿病胃肠功能紊乱发病机制?ICC与DGP Ordog等对NOD/LtJ（nonobese diabetic）小鼠的研究发现 胃窦大部分区域电活动静止、电节律紊乱 胃窦ICC(I

27、C-MY和IC-IM)明显减少 IC-MY的减少 使产生和推进慢波的能力下降 正常电节律传播受损 IC-IM与神经末梢连接的破坏， 细胞间基质蛋白填充在ICC和神经元突起间 阻止神经信号的传递，引起胃容受性舒张功能受损Ordog T, et al. Diabetes.2000,49(10):1731-1739. ICC与DGPDGP动物模型中ICC的改变 Yamamoto等在2型糖尿病db/db小鼠模型中 也发现了胃窦ICC减少 伴随胃动力障碍 但近期研究发现在STZ诱导的DM大鼠中 主要为胃窦IC-IM和IC-SM密度减少 而IC-MY无变化 原因不清 Yamamoto T, et al.

28、J Gastroenterol Hepatol.2008,23(4):660-7. Wang XY, et al. Neurogastroenterol Motil.2009,6(30):1-13. ICC与DGPDGP动物模型中ICC的改变国内研究亦发现STZ诱导DM大鼠模型中胃窦ICC数目显著减少线粒体等细胞器明显减少ICC间缝隙连接减少残存的细胞连接松散因此认为DGP的形成与胃窦ICC异常密切有关龙庆林， 等。中华消化杂志，2004，24(7)：434-435。秦榕， 等。胃肠病学和肝病学杂志，2009，18（6）：569-571。ICC与DGPDGP动物模型中ICC的改变 Ordog等

29、对NOD/L tJ ( nonobese diabetic)鼠研究发现正常鼠糖尿病鼠(NOD)胃窦慢波Diabetes,2000,49:2731 胃窦大部分区域无电活动，电节律也受影响 异常电活动与胃窦ICC ( ICC-MY和ICC-IM） 缺失有关 ICC与DGPDGP动物模型中ICC的改变正常鼠胃窦糖尿病鼠胃窦全层肌层ICC环肌层ICC肌间丛ICCICC与DGPDGP动物模型中ICC的改变 Forster等在DGP患者的胃窦大弯侧组织中发现 胃窦ICC明显减少甚至缺失 患者症状加重，伴胃动过速、慢波节律紊乱 胃起搏治疗无显效 均与ICC病变相关 提示ICC是DGP的关键病因Forster

30、 J, et al. J Gastrointest Surg. 2005,9(1):102-108. ICC与DGPDGP患者中ICC的改变Iwasaki等在2型DM患者胃窦组织中也发现ICC密度减低，以环肌层的IC-IM减少显著 可能与DGP发病有关然而，对DM患者的胃活检组织进行研究，可能存在偏差： ICC在胃肠道分布不均 获取对照组完全相同部位的标本较困难 Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. ICC与DGPDGP患者中ICC的改变ICC中细胞器减少或缺失诸多功能障碍、能量供应减少影响胃肠道许多功能 DGP时胃

31、组织中ICC数量减少和超微结构改变 “运动神经末梢-ICC-SMC”内部联系被破坏，导致：作为胃肠起搏细胞慢波产生及传导障碍诱发的动作电位使SMC不规则或无效收缩胃运动障碍相应的临床症状作为ENS控制SMC的中介细胞ICC对神经信号的转导障碍影响调节SMC的功能第一第二第三ICC与DGPICC在DGP发病中的作用 干细胞因子（Stem cell factor，SCF） 是一种多功能细胞生长因子 与Kit结合后形成SCF-Kit信号系统 SCF-Kit在ICC发育、增殖和表型维持过程关键作用 人体内SCF以两种形式存在 可溶型（soluble stem cell factor, s-SCF） 膜

32、结合型（membrane-bound stem cell factor, m-SCF）DGP时ICC病变因素分析干细胞因子对ICC的作用m-SCF和s-SCF均有生物活性，作用有所不同以往研究认为 m-SCF对ICC的分化、发育、增殖和表型维持起主要作用最近研究表明 m-SCF可促使ICC前体细胞分化为成熟的ICC网络 s-SCF可维持ICC前体细胞的数量和功能目前认为 ICC 分化、发育、增殖和表型维持所需的m-SCF 可能来自SMC，而非ENSRich A, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003,284(2):G313-G

33、320.Lorincz A, et al. Gastroenterology. 2008,134:10831093. Horvath VJ, et al. Gastroenterology. 2006,130(3):759770.DGP时ICC病变因素分析干细胞因子对ICC的作用龙庆林等发现STZ诱导的DGP大鼠胃窦平滑肌组织中SCF mRNA显著下降伴有c-Kit蛋白表达下降和ICC超微结构病变，且胃排空明显延迟SCF-Kit系统损害与DM大鼠胃窦ICC数量和结构异常有关Horvath等认为DM病程中，胃SMC萎缩，合成SCF减少，导致ICC病变徐丽明等给予外源性SCF，可改善或逆转DM小鼠

34、相关的ICC病变以及胃肠运动障碍，进一步提示SCF对ICC的重要作用龙庆林 ，等。第三军医大学学报，2007，29(2)：141-143。 Horvath VJ, et al. Gastroenterology. 2006,130(3):759770.徐丽明， 等。中华消化杂志，2008，28(6)：388-391。DGP时ICC病变因素分析干细胞因子对ICC的作用研究表明胃肠道不同部位及不同亚型的ICC对SCF的需求量不同 SCF对某些ICC可能不是主要的生存因子是否其它因子参与DGP的发病？Ordog T, et al. Gastroenterology. 2002, 123: 2028-

35、2040. Fox EA, et al. Anat Embryol. 2002, 205: 325-324. Seki K, et al. Anat Embryol. 2002, 206: 57-65. DGP时ICC病变因素分析干细胞因子对ICC的作用以往研究认为 高血糖是DGP时ICC病变的重要原因之一 胰岛素通过控制高血糖而对ICC起保护作用但Horvath等离体培养DM小鼠胃窦和胃体组织 单纯高糖培养液：ICC数量和网络结构无改变 应激诱导的HO-1合成CO，或者其它因素对ICC起某些保护作用 正常糖培养液+胰岛素或IGF-1完全阻止ICC的减少 DM胃肠道ICC网络破坏是由胰岛素或I

36、GF-1相关信号转导障碍 而非高血糖所致（适度的高糖环境对ICC似有保护作用）Horvath VJ, et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP时ICC病变因素分析胰岛素对ICC的作用Horvath等进一步研究发现 ICC上不存在胰岛素或IGF-1受体推测 胰岛素或IGF-1胃SMC的相应受体？ 改善DM胃平滑肌病变SMC合成SCF增加 改善ICC介导的 DGP病理状态Horvath VJ, et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP时ICC病变因素分析胰岛素对ICC的作用Ordog T. Ne

37、urogastroenterol Motil. 2008, 20(1):8-18.DGP时ICC病变因素分析胰岛素对ICC的作用Iwasaki等研究发现 2型DM患者胃组织中nNOS减少，伴有胃组织ICC密度降低 提示两者有关联最近发现 NO不仅是胃肠道重要的抑制性递质 还是维持ICC存活的因子之一 人类胃肠ICC减少同时 多伴有神经元一氧化氮合酶（nNOS）表达降低Ward SM, J Neuroscience. 2000,20: 1393-1403. Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. DGP时ICC病变因素分

38、析NO对ICC的作用Choi等研究表明 nNOS(-/-)小鼠胃体ICC明显少于正常对照组 胃体组织体外培养 S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺（NO释放剂）ICC数量明显增加 N（G）-硝基-L-精氨酸甲酯（NOS抑制剂）ICC数量明显减少NO能够调控ICC的生长与网络形成，是ICC生存的调控因子之一Choi KM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(7): 585-595. DGP时ICC病变因素分析NO对ICC的作用ICC上有多种5-HT受体大鼠小肠IC-DMP和IC-MY表达5-HT3受体小鼠小肠IC-DMP和IC-MY存在5-HT4受体Wouters等发现 外源性5-HT 通过ICC上的5-HT2B受体 使体外培养的小鼠空肠ICC数量明显增加Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(2): 5-12. Wouters MM, et al. Gastroenterology. 2007,133(3):897-906.DGP时I