药理学教学课件：中枢镇痛药

1、 中枢镇痛药 概 述镇痛药： 作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。 一、疼痛与痛觉传导通路：疼痛： 快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失（严重创伤、烧伤、晚期癌症、某些内脏绞痛）。 慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长（牙、神经、肌肉、头、关节、月经痛）。 K+、H+ 伤害性刺激 痛觉感受器 脊髓 BK(bradikinin) PG(prostaglandin) 边缘系统 大脑皮质 情绪反应 疼痛 镇痛药物分类阿片生物碱类镇痛药 吗啡人工合成镇痛药 度冷丁 芬太尼其他镇痛药 罗痛定阿片生物碱类鸦片史话阿片植物

2、: 罂粟的传说可以追溯到远古时代。考古学家认为，罂粟作为一种超然的权力象征性植物，是在新石器时代人们在地中海东海岸的群山中游历时偶然发现的，罂粟的种植则是从小亚细亚开始，经过漫长的岁月才在这个古老的世界传播开来。古希腊人至少在公元前5世纪就开始种植与食用鸦片，雅典黄金时代的谷物女神得墨特尔(Demeter)的塑像，手里拿着麦穗与罂粟花。在庆祝谷物丰收的狂欢节上，古希腊人将酒和鸦片汁一同饮进。1000年过去了。伊斯兰世界禁酒却不禁鸦片，至少在公元6世纪，鸦片已经传到中亚。 默林（D.M.Merlin）考察古代世界鸦片传播状况，指出世界历史范围内鸦片传播的路线是从西北向东南，鸦片最早出现于新石器时

3、代的欧洲，最终泛滥在中国。鸦片史话传入中国鸦片进入中国始于唐代。波斯僧人在那个时代将蚕虫藏在竹筒里带到拜占庭帝国，也可能是他们将鸦片带到长安，还有另一个渠道，便是从海路来到广州的“大食商”。此时的鸦片是一种珍贵的药品，味道苦、气味臊、花色却艳丽，名字也很美，叫阿芙蓉。古希腊语（有人称为阿拉伯语AFYUNI的译音）中的鸦片就被称为“Afyun”，与阿芙蓉音同。鸦片进入中国，最初是作为药品。北宋刘翰开宝本草记：“罂粟子一名米囊子，一名御米，其米主治丹石发动不下，饮食和竹沥煮作粥，食极美。”宋谢采伯密斋笔记记著名将领、诗人辛弃疾患痢疾，“一异僧以陈罂粟煎全料人参败毒散，吞下威通丸十余粒即愈。” 苏轼

4、诗中也提到：“道人欢饮鸡苏水，童子能煎罂粟汤”。李时珍本草纲目“谷部”记：“鸦片前代罕闻，近方有用者”。 鸦片史话采集“阿芙蓉是罂粟花津液，其结苞时，午后以针刺外青皮，勿损其裹皮，刺三五处，次早津出，以竹马刮入瓷器阴干。今市者犹有苞片在内”。 -李时珍鸦片史话应用鸦片可以叫罂粟、阿芙蓉、合浦融或乌香，最早注意到阿片可以用于医疗的是公元前1600年古埃及的一篇医学论文，文中提及阿片可以用于治疗婴儿夜哭症。到公元前3世纪，古希腊和罗马的书籍中才对阿片有了详细的文字描述，当时阿片在古希腊享有广泛的大众性，“阿片”(opium)一词也是源于希腊词语“opion”（阿扁），意为“罂粟汁”，希腊人将其用于

5、癫痫、毒虫咬伤、忧郁症和各种瘟疫。从前，我国也称之为“鸦片”、“烟土”等。有敛肺，涩肠、止咳、止心腹筋骨诸痛等作用 生鸦片气味臊臭，味道苦涩。古希腊人和酒服用，宋人和竹沥煮汤，都可去其臊苦。有趣的是，生鸦片一旦置火燃烧，却会发出一种香甜的气味。阿片中的生物碱 阿片(opium)是希腊文“浆汁”的意思，来源于罂粟科植物罂粟(Papaver somniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱。 菲类：镇痛。1806年，德国学者Sertner报道从中分离出一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神(Morphus)的名字命名为吗啡(Morphine),可待因。 异喹啉类：平滑

6、肌松弛和舒张血管: 罂粟碱(Papaverine)吗啡的结构吗啡的分子结构A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮阿片类生物碱药物取代部位及取代基团3位6位17位14位吗啡-OH-OH-CH3-H可待因-OCH3-OH-CH3-H双氢可待因-OCH3-OH-CH3-H海洛因-OCOCH3-OCOCH3-CH3-H纳络酮-OH=O-CH2CH=CH2-OH烯丙吗啡-OH-OH-CH2CH=CH2-H阿片作用机制研究吗啡1803年被分离1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质1973年 Snyde

7、r等提出脑内存在阿片受体1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽19921993年采用受体结合实验和受体克隆技术证实中枢神经系统存在 (1,2)、(1,2)、(1,2,3)和 阿片受体阿片受体-Opioid receptors、受体65%氨基酸序列相同：其7个跨膜区段的氨基酸序列和3个细胞内氨基酸序列襻几乎相同，而细胞外的2个氨基酸序列襻和氨基及羧基未端的氨基酸序列差异较大。阿片受体的效应效应受体镇痛 脊髓以上水平+ + + 脊髓水平+ + +* 外周组织+ +呼吸抑制+ + +缩瞳+ + +止咳+ +镇静（欣快）+ +焦虑胃肠活动（抑制）+ +免疫抑制+ +阿片受体的分布下丘脑内侧、第三脑

8、室、中脑导水管周围灰质、脊髓背角区受体密度高。与镇痛有关。边缘系统与蓝斑核与情绪和欣快感有关。延髓孤束核与抑制呼吸、镇咳和交感神经中枢活动有关。中脑盖前核与缩瞳有关。脑干极后区、孤束核和迷走神经背核阿片受体与胃肠活动有关。阿片作用机制阿片受体属G蛋白偶连受体，抑制腺苷酸环化酶。亦可通过激活受体门控性K+通道抑制受体门控性Ca2+通道, 减少神经递质释放，抑制传导。吗啡体内过程口服首过效应较明显，F=25%。常皮下注射给药。难过BBB（但足以产生药理效应），可通过胎盘屏障。肝代谢，吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide)的活性较吗啡强。t1/2=24h。肾排泄，也可由

9、乳汁和胆汁排泄。吗啡药理作用中枢作用镇痛镇静Numeric Scale Translated into Word and Behavior ScalesPain intensityWord scaleNonverbal behaviors0No painRelaxed, calm expression1-2Least painStressed, tense expression3-4Mild painGuarded movement, grimacing5-6Moderate painMoaning, restless7-8Severe painCrying out9-10Excruciati

10、ng painIncreased intensity of above疼痛分级及表现吗啡药理作用中枢作用镇痛镇静镇静：边缘系统及蓝斑核。安静时易入睡，也易唤醒。不影响意识及其他感觉。镇痛：丘脑内侧、中脑导水管周围灰质、脊髓罗氏胶质区。S.C. 510mg可减轻任何疼痛。吗啡药理作用中枢作用吗啡药理作用中枢作用呼吸抑制激动延髓孤束核2受体有关。降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢 治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低， 通气量减少 急性中毒：呼吸频率可降至3 4次/分 可用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因吗啡药理作用中枢作用镇咳：作用于延脑孤束核的阿片受体抑制咳嗽中

11、枢 缩瞳：中脑盖前核针尖样瞳孔（中毒表现）催吐：兴奋脑干催吐化学感受区（延髓极后区）恶心、呕吐抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素 的释放，抑制抗利尿激素释放吗啡药理作用外周作用消化系统： 治疗剂量吗啡兴奋胃肠平滑肌，使胃窦张力增加、减慢胃排空速度；增加小肠静息张力，使小肠节律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱；增加结肠张力，使推进性蠕动减弱或消失，延缓肠内容物通过；同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，加之吗啡对中枢的作用使便意迟钝而造成便秘。吗啡也兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。吗啡药理作用外周作用心血管系统 吗啡扩张动脉和静脉，降低外周血管阻力和

12、抑制压力感受器反射，产生体位性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放有关。吗啡对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压升高。吗啡对健康人的心脏无明显影响，治疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。吗啡药理作用外周作用免疫系统 对机体细胞和体液免疫均有抑制作用，此作用主要与受体激动有关。表现为一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-、TNF-和IL-10增加，继之出现持久的下降，直到给药后48小时才部分恢复。也抑制NK细胞活性、抑制细胞分裂素（刀豆素A）刺激的T细胞增殖、抑制巨噬细胞的吞噬功能和NO释放。在戒断症状出现期表现最为明显。一般认为短期应用与交感神经有关。长期应用

13、与下丘脑垂体肾上腺系统有关。吗啡药理作用外周作用其他作用增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射；增加膀胱外括约肌的张力和膀胱容积；排尿困难、尿潴留 使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于回复正常而延长产程。吗啡临床应用镇痛它药无效的剧痛：严重创伤、手术后、晚期癌症；胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品 山莨宕碱；心肌梗死且血压正常者；神经压迫疼痛效果差。心源性哮喘：急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗 吗啡： 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧 抑制中枢对CO2敏感性，呼吸由浅快变深慢，扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷吗啡临床应用吗啡临床应用止咳

14、 止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。 止泻 使推进性胃肠蠕动减慢 用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效吗啡不良反应治疗量: 恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等 连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性吗啡不良反应耐受性 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 可能原因： 1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物作用吗啡不良反应成瘾性 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明

15、显强迫性觅药行为等。 戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。 吗啡不良反应成瘾的治疗 替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。吗啡不良反应急性中毒 原因：用量过大 表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹 抢救：人工呼吸，给氧 呼吸抑制用纳洛酮治疗吗啡禁忌症禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者可待因 codeine 在体内约有10%部分转化为吗啡

16、发挥作用。各种作用均较 吗啡弱，成瘾性也较低。镇痛为吗啡的1/12， 镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用。主要用于镇咳。亦有成瘾性。人工合成镇痛药哌替啶 Pethidine具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短(24h)。成瘾性比吗啡轻。胃肠道作用弱，无应用。无明显中枢镇咳作用可用于人工冬眠及麻醉前给药其余同（似）吗啡其他镇痛药延胡索乙素镇静、催眠、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。作用与阿片受体无关。可能与阻断中枢DA受体与促进脑啡肽表达和释放有关。镇痛作用弱于吗啡。罗通定：前者的左旋体。纳洛酮 naloxone纳洛酮 naloxone竞争性拮抗吗啡的对中枢各种亚型阿片受体激动作用用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒亦用于感染中毒性休克（休克时体内产生内啡肽 引起心血管抑制）癌痛镇痛三阶梯疗法世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于