缓释制剂PPT课件

1、缓释制剂的药物第1页/共28页 缓释制剂缓释制剂（sustained-release preparationssustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1 1级速度过程。级速度过程。一、简介一、简介 缓释制剂定义缓释制剂定义第2页/共28页中

2、国药典2005年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations第3页/共28页1.生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。 2.减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。 3.不宜制成缓释制剂的药物有： 生物半衰期很短或很长的药物； 单服剂量很大的药物； 药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物； 在肠中需在特定部位主动吸收的药物。二、缓释制剂

3、的特点二、缓释制剂的特点第4页/共28页剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缺陷缺陷第5页/共28页血血药药浓浓度度 图1 缓控释制剂与普通制剂比较时间时间 零级控释制剂 缓释制剂 普通制剂 第6页/共28页三、缓释制剂类型1）按给药途径分类 1、 经胃肠道给药 片剂（包衣片、骨架片、多层片）、丸剂、胶囊剂（肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊）等。 2、 不经胃肠道给药 注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。 第7页/共2

4、8页2）按制备工艺不同，缓释制剂可分为： 1.骨架分散型缓释制剂 水溶性骨架，常用羧甲基纤维素（CMC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)等为骨架材料； 脂溶性骨架，常用脂肪、蜡类物质为骨架材料； 不溶性骨架，常用不溶性无毒塑料为骨架材料。 第8页/共28页2.膜控型缓释制剂 常见的有薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。常通过控制囊膜的厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的。 3.缓释乳剂 水溶性药物可将其制成W/O型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。 4.注射用缓释制剂 系将药物制成油溶液型和混悬性注射剂。 5.缓释膜剂 将

5、药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。第9页/共28页四、释药原理和方法（一）溶出原理Noyes-whitney溶出速率方程： S 控制粒子大小（胰岛素） Cs 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）Ct 扩散速度水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散第12页/共28页 包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片）不溶性骨架制剂（片） 增加粘度增加粘度 植入剂植入剂 药树脂药树脂 乳剂乳剂2. 制剂手段制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂水不溶性药物注射液等液体制剂水溶性药物不同材料、不同厚度囊材种

6、类和用量贮库型和骨架型第13页/共28页（三）溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）第14页/共28页（四）渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂1. 结构和原理单室含药渗透芯H2ODrug第15页/共28页2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率： 片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，

7、且与胃肠道pH无关第16页/共28页H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用第17页/共28页（五）离子交换作用（药树脂） X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性第18页/共28页（一）骨架型缓控释制剂1. 骨架片1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。亲水凝胶骨架片蜡质类骨架

8、片不溶性骨架片五、处方及制备工艺第19页/共28页2. 缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊） 三种制备方法 不同释药速度颗粒 压片 微囊 压片 缓控释小丸 压片 包衣第20页/共28页（二）膜控型缓控释制剂一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣（微孔、肠溶、半透膜等）影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、 强度等。主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸灌胶囊 肠溶膜控释片第21页/共28页（一）体外评价1. 释放度试验方法（溶出度）：溶出度仪（桨法、转篮法、小杯三法）2. 释放介质： 六、缓控释制剂质量评价 模拟人体胃肠道

9、 pH、酶（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 难溶性药物：漏槽条件释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍 ，溶出介质需脱气处理第22页/共28页3. 取样点和释放标准（12h或24h不同） 数学模型拟合： 零级方程 一级方程 Higuchi方程是否突释释药特性释药是否完全作用第23页/共28页（二）体内生物利用度试验1. 生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。 2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。第24页/共28页（三）体内外相关性 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。第25页/共28页1.体内-体外相关性的建立（1）体外累积释放率-时间的释放曲线（2）体内吸收率-时间的吸收曲线2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用