药理学教学课件：33 抗菌药物概述

1、抗菌药物概论 化学治疗、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、 化疗指数的概念。 机体、药物和病原体三者间的关系。 抗菌药的作用原理及细菌耐药的机制。 抗菌药的应用原则及联合用药的目的、适应症和相互作用第一节 基 本 概 念化学治疗（chemotherapy) ：用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称化学治疗，简称化疗。病原体包括病原微生物（包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。化疗药物：抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药。抗微生物药(antimicrobial drugs)：抗菌药(antibacterial drugs) 、抗真菌药(antifungal

2、 drugs)、抗病毒药(antiviral drugs)。抗菌药：是指能抑制或杀灭细菌（广义，包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体），用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括人工合成药和抗生素。抗生素（antibiotics)：是由微生物(细菌、真菌、放线菌等）的代谢产生，能杀灭或抑制其它病原微生物的物质。 包括天然或人工半合成抗生素。抗菌谱(antibacterial spectrum)：药物抑制或杀灭病原微生物的范围称抗菌谱。窄谱和广谱抗菌药。抗菌活性(antibacterial activity)：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。体外（药敏试验）和体内实验。抑菌剂（bacterio

3、static agent）：凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂，如磺胺类、四环素类等。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度（Minimal Inhibitory Concentration, MIC）。杀菌剂（bactericidal agent）：凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂，如青霉素类、氨基甙类等。能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀菌浓度（ Minimal Bactericidal Concentration, MBC）。化疗药物发展简史 30年代磺胺类 40年代青霉素（PNCG） 50年代红霉素、四环素、氯霉素 60年代广谱半合成PNC类 一代头孢 氨基糖苷

4、类 70年代广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类） 第二节 抗菌药物的抗菌作用机制一、抑制细菌细胞壁的合成，如-内酰胺类、万古霉素等。二、影响细胞膜通透性，如多粘菌素、两性霉素B等。三、抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四环素类、红霉素、氯霉素等。四、抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮类。五、影响叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等。一、抑制细菌细胞壁的合成，如-内酰胺类、万古霉素等。胞浆内：N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽胞浆膜上： N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽形成双糖五肽，进一步形成双糖十肽胞浆膜外侧：在转肽酶作用下，形成三维结构的网状肽聚糖层内酰胺类药物

5、与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs)结合，使转肽酶失活，造成细胞壁缺损。磷霉素阻止N-乙酰胞壁酸的形成环丝氨酸阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成杆菌肽阻止细菌萜醇的脱磷酸反应二、影响细胞膜通透性，如多粘菌素、两性霉素B等。胞浆膜的功能：物质转运、分泌、和呼吸真菌：麦角固醇哺乳动物细胞：胆固醇细菌：两者都没有多粘菌素：亲水基团与磷酸基形成复合物，多烯类：与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合形成“微孔”或“通道”，内容物外泄，导致细胞死亡三、抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四环素类、红霉素、氯霉素等。细菌核糖体由30S和50S组成, 氯霉素、林可霉素、大环内酯类作用

6、于50S亚基，四环素和氨基糖苷类作用于30S亚基。哺乳动物细胞核糖体由30S和50S组成，上述药物对宿主细胞无明显影响。四、抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮类。喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而产生杀菌作用 利福平与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA的合成而杀菌。五、影响叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等。哺乳动物细胞能直接利用叶酸对磺胺类敏感的细菌必须自身合成叶酸磺胺类、甲氧苄啶、抑制四氢乙酸合成，细菌生长繁殖受抑制第三节 细菌的耐药性耐药性又称抗药性，系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。细菌产生耐药性的途径有：降低外膜的通透性产生灭活酶改变药物靶位结构药物主动外排系统活性增

7、强代谢途径改变细菌耐药性分固有耐药性和获得耐药性两类。获得耐药性有更重要的临床意义。获得耐药性最为常见的是平行地从另一种耐药菌转移而来。方式有三种： 转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。 转导：通过嗜菌体将耐药基因转移-转导。 转接：细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基团转移-配接。应用化学治疗药物应注意机体、病原体和药物三者间的相互关系，调动机体的抗病力，发挥药物的作用，减少药物的不良反应及病原体的耐药性。机体抗菌药物病原微生物第四节 抗菌药物应用的基本原则半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在几

8、类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作用最少。抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。 近年来，抗菌药物对细菌的后续效应（PAE）的研究受到重视。所谓后续效应是指当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，既是药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度，仍然对幸存的细菌有抑制作用，时间以小时计。几乎所有抗菌药物均有PAE表现，因药因菌而不同，PAE时间长短反映了药物对其作用靶位的亲和力与占据程度的大小。PAE时间越长，其抗菌活性越强，所以PAE可作为评价抗菌药物的重要指标。有许多临床实用研究证实，PAE与药物动力学研究相结合，在保证疗效的前