结核病合并肝损伤诊治

1、会计学1结核病合并肝损伤诊治结核病合并肝损伤诊治病病 例例 简简 介介现病史： 患者李某，女，29岁。患者于2个月前在当地县医院诊断为“血行播散性肺结核”，转诊至省级医院。予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗结核治疗。用药40天，周身出现皮疹，伴乏力、尿黄、腹胀，进食后加重，再次就诊于省级医院。病病 例例 简简 介介 体格检查： 一般情况可，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。肝、脾未触及，无腹壁静脉曲张及移动性浊音。以药物性肝损伤收入院。化验检查： 肝功能：ALT：1409 IU/L，AST：1686 IU/L，TBIL：46 mol/L。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介治疗

2、方案： 给予保肝治疗并甲泼尼龙静点。患者依上述方案治疗3天后转入我院。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介诊疗经过：入院后复查化验指标：肝功能：ALT：1793 IU/L，AST：1674 IU/L，TBIL： 79 mo/L。凝血指标：PT：26.6秒，PTA：23.2。乙肝五项：抗HBs阳性。肾功能正常。血脂、血糖低于正常。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介处理意见：处理意见：1.1.停用所有的抗结核药物；停用所有的抗结核药物；2.2.给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋白、血浆等支持疗法。白、血浆等支持疗

3、法。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介治疗治疗2 2天复查：天复查：肝功能：肝功能：ALTALT：814814 IU IU/L/L，ASTAST：113 113 IUIU/L/L， TBILTBIL：213213 mo/Lmo/L，A/GA/G：31/11.9831/11.98。凝血指标：凝血指标：PTPT、PTAPTA均测不出。均测不出。 患者未见明显出血倾向。给予患者患者未见明显出血倾向。给予患者人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。 1.本例患者肝功能损伤是何原因？ 2.患者乙肝五项抗-HBs阳性，是否合并乙肝感染？ 3.抗结核药物停用是否合理，今后治

4、疗应如何考虑？ 药药 物物 性性 肝肝 损损 害害结核病合并结核病合并肝损害治疗肝损害治疗结核病与其结核病与其它肝病并存它肝病并存主要主要内容内容药物性肝损害药物性肝损害概概 述述其它肝炎90药物性肝损害10其它肝炎60药物性肝损害40（50岁以上人群）（一般人群）药物性肝损害药物性肝损害流行病学流行病学药物性肝损害急性 慢性依病程分肝细胞型胆汁淤积型依病理表现分药物性肝损害药物性肝损害临床分型临床分型混合型药物性肝损害药物性肝损害表现类型表现类型药物性肝损害药物性肝损害发病机制发病机制药物代谢机制药物代谢机制-1最主要：细胞色素最主要：细胞色素P450P450药物代谢酶药物代谢酶（第二相）（

5、第二相）氧化、水解氧化、水解结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸水溶性终产物水溶性终产物（第一相）（第一相）排出体外排出体外药物代谢机制药物代谢机制-2药物本身或其代谢产物抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能选择性破坏细胞成分大分子物质共价结合干扰细胞特殊代谢途径诱导免疫变态反应肝损伤药物毒性肝损伤药物免疫肝损伤1 顾 瑾,肖和平.甘平胶囊治疗抗结核药物所致肝功能异常的疗效J.临床肺科杂志,2006,11(5):587-588.2 于海宁.抗结核药物致肝损害情况分析J.广州医药,2007,38(1)59-60.药物性肝损害药物性肝损害结核肝损危害结核肝损危

6、害药物性肝损害药物性肝损害高危人群高危人群高龄营养不良肝病史血行播散性肺结核结核病复发嗜酒0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 肝损害神经及精神系统血液系统皮肤及附属器官变态反应肾损害其他不良反应抗结核药物引起各类型不良反应发生抗结核药物引起各类型不良反应发生状况状况n=10558例例82.32%5.80%4.14%2.12%1.34%0.18%3.15%夏愔愔,詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析J.中华结核和呼吸杂志,2007,3(6):419-423. 40U /L ALT80U /L 80U /L 200U /L轻度肝损害中度肝损害重度肝损害于海宁

7、,孔群爱.抗结核药物致肝损害情况分析 J.广州医药 ,2007,38(1):59-60.结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存一、病毒性肝炎一、病毒性肝炎结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存二、自身免疫性肝病二、自身免疫性肝病药物性肝损伤DILI介导类型非免疫免疫自身免疫性肝炎AIH诱因药物遗传、病毒、环境自身抗体阳性肝损伤伴自身抗体阳性肝损伤伴自身抗体阳性-临床表型临床表型AIH合并DILI药物诱导的AIH免疫介导的DILI(具有自身免疫的特点)组织学表现AIH(N = 28)DILI (HC)DILI (CS)N = 19P Value Versus AIHN = 16P Value

8、 Versus AIH界板炎3.6 0.72.8 1.30.0301.9 1.60.0002多小叶融合坏死2.8 2.82.1 2.60.3830.6 1.50.006灶状坏死3.6 0.73.1 1.00.0492.4 1.40.002 门脉炎症2.1 0.81.6 0.50.0301.4 0.60.007纤维化1.9 1.41.6 1.30.3781.1 1.30.052AIH 典型表现 界板炎100%100%75%0.014* 细胞浸润75.0%36.8%0.00931.3%0.005 玫瑰花结75.0%41.1%0.02337.5%0.014AIH 共性表现100%94.4%0.409

9、*57.1%0.0008*P 值：卡方（或Fisher精确检验）或秩和检验； AIH, 自身免疫性肝炎; DILI, 药物性肝损伤; HC肝细胞损伤; CS, 胆管混合损伤.Hepatology，Volume 54, Issue 3, pages 931939, 2，Sep. 2011AIH合并DILI既往明确有AIH病史，偶然合并DILI，组织学通常表现为较严重的纤维化药物诱导的AIH患者既往无AIH病史，AIH由DILI诱发；通常对糖皮质激素治疗反应好，但免疫抑制治疗停止后容易复发，因而需要持续性的免疫抑制治疗；服药后有AIH的表现的初诊的DILI不能除外本病免疫介导的DILI临床表现、生

10、化检查及组织病理学检查表现与AIH相似，可伴有嗜酸性粒细胞增多及皮疹，通常无严重的纤维化，糖皮质激素治疗反应好激素撤药后病情不易反复结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存三、脂肪性肝病三、脂肪性肝病结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存四、肝纤维化四、肝纤维化结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存五、肝脏良、恶性占位五、肝脏良、恶性占位结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗原原 则则结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物甘草酸制剂甘草酸制剂H2O. Mg.-HOHH3CCH

11、3CH3HCH3CH3HCH3OCHOOHHOHOHHCOHHHCOHHHOHOHHO2O24O2H通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构 体( 体甘草酸)镁盐，两种 保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢复肝功能更有效地防治各类肝损伤安全性更高天晴甘美百赛诺（双环醇片）百赛诺作用特点多层次保肝快速稳定降低ALT、AST适用于各类原因所致肝损伤显著改善肝组织损伤安全性好保护肝细胞膜的完整性 百赛诺对四氯化碳所致的离体大鼠肝细胞损伤有显著的保护作用,从而维护细胞膜的完整性。Geng Tao Liu,Bicyclol: A Novel Drug for

12、Treating Chronic Viral Hepatitis B and C,Medicinal Chemistry, 2009,5(1), 29-43.抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞免疫调节炎症抑制清除自由基抗氧化作用机制熊去氧胆酸促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收促进胆汁酸的排泌抑制胆汁酸重吸收UDCACa2+-PKA肝细胞胞吐作用胆汁排泌UDCA竞争性抑制回肠重吸收降低内源性胆汁酸浓度UDCA的含量升高疏水性胆酸含量下降组成改变改变胆汁酸的组成膜稳定作用稳定细胞膜UDCA甾体核膜无极性区结合UDCA疏水胆酸无毒微胶粒拮抗细

13、胞毒拮抗细胞毒包裹抑制合成速率UDCA甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制合成速率下降提高胆汁磷脂的含量胆固醇溶解成微胶粒溶石利胆促排泄、抑吸收保护肝细胞促胆固醇转化、排泄抑制胆固醇重吸收溶胆固醇结晶134使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用2抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平免疫调节l 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用l 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K-ATP 酶活性l 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用l 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭l 补充外源性SAM

14、e对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基激素神经递质药物核酸C 转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗抗结核治疗抗结核治疗结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗抗结核治疗抗结核治疗结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗轻度肝损伤轻度肝损伤结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗重度肝损伤重度肝损伤结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗合并其他肝病合并其他肝病药物免疫肝损伤0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 肝损害神经及精神系统血液系统皮肤及附属器官变态反应肾损害其他不良反应抗结核药物引起各类型不良反应发生抗结核药物引起各类型不良反应发生状况状况n=10558例例82.