药物化学镇静催眠药

1、中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物中枢神经系统药物对中枢神经活动分别起到兴奋对中枢神经活动分别起到兴奋或抑制作用的药物或抑制作用的药物 中枢神经系统药物药包括中枢神经系统药物药包括5 51 12 2抗癫痫药抗癫痫药3 34 4镇痛药镇痛药镇静催眠药镇静催眠药抗精神失常药抗精神失常药中枢兴奋药中枢兴奋药n中枢神经系统药物在管理上有什么特中枢神经系统药物在管理上有什么特殊要求吗？殊要求吗？第一节 镇静催眠药学习目标：学习目标：1、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效关系关系2、熟悉苯二氮卓类典型药物

2、的理化性质、熟悉苯二氮卓类典型药物的理化性质3、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性n镇静催眠药属中枢神经系统镇静催眠药属中枢神经系统抑制药抑制药n镇静药镇静药可使病人的紧可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，神过度兴奋状态受到抑制，变为平静、安宁的药物。变为平静、安宁的药物。n催眠药催眠药能抑制中枢神能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。眠状态的药物。什么是镇静什么是镇静催眠药？催眠药？两者并无明确界限，而只有量的差别两者并无明确界限，而只有量的差别小剂量小剂量镇静镇静较大剂量

3、较大剂量催眠催眠解热解热镇痛药镇痛药镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类巴比妥类：巴比妥类：苯巴比妥苯巴比妥苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮地西泮氨基甲酸酯类：氨基甲酸酯类：甲丙氨酯甲丙氨酯一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式巴比妥类典型药物巴比妥类典型药物巴比妥类理化性质巴比妥类理化性质巴比妥类构效关系巴比妥类构效关系巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式环丙二酰脲衍生物环丙二酰脲衍生物5-位双取代位双取代巴比妥类常用药物巴比妥类常用药物HNNHOOOHNNHOOOHNNHOOOHNNHOOOHNNOOSNaBarbital Phenobarbital AmobarbitalSeco

4、barbitalThiopental Sodium(巴比妥，长时）（苯巴比妥，长时）（异戊巴比妥，中时）（司可巴比妥，短时） （硫喷妥钠，超短时）理化性质理化性质 弱酸性弱酸性1水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3理化性质弱酸性理化性质弱酸性n烯醇互变，显弱酸性烯醇互变，显弱酸性理化性质弱酸性理化性质弱酸性n与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液n钠盐钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出，可析出巴比妥类巴比妥类沉淀沉淀理化性质水解性理化性质水解性巴比妥类药物因为具有什么结构而巴比妥类药物因为具有什么结构而容易水解？容易水解

5、？理化性质水解性理化性质水解性J环内酰脲结构环内酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解J水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一步脱羧，生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发步脱羧，生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发生分解，生成二取代乙酸钠生分解，生成二取代乙酸钠 不能预先配置，进行加热杀菌 须制成粉针剂，临用时溶解为避免注射剂水解失效理化性质鉴别反应（铜盐）理化性质鉴别反应（铜盐）与吡啶硫酸铜作用能产与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫生紫蓝色络合物，含硫显显绿色绿色（用于区别（用于区别含硫含硫巴比妥类巴比妥类药物）药物）理化性质鉴

6、别反应（银盐）理化性质鉴别反应（银盐）与硝酸银试液作用生成与硝酸银试液作用生成白色白色银盐沉淀银盐沉淀 一银盐溶于碳酸钠溶液一银盐溶于碳酸钠溶液 二银盐不溶二银盐不溶巴比妥类药物一般构效关系巴比妥类药物一般构效关系R2NNHOORR1OR2以甲基取代起效快以硫取代起效快若R(R1) =H则无活性，应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4-8最好构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（IgP）体内代谢过程理化性质作用强弱和快慢作用强弱和快慢与与理化性质（理化性质（pKa,lgPpKa,lgP）有关有关作用时间长短作用时间长短与与体内代谢速度体内代谢速度(5(5位取代基位取代基)

7、 ) 有关有关以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式药物应有适当的解离度（pKa）解离度与药效的关系n影响进入脑内药物的量n影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度RCOOHlgpKapHRCOO 在生理在生理pH下，下，Pka越大，分子离子比越大，越大，分子离子比越大，药物越易吸收药物越易吸收pKa与解离度脂水分配系数与药效n溶于水溶于水在体液中转运在体液中转运n溶于脂溶于脂透过细胞膜透过细胞膜药物应有合适的脂水分配系数保证药物既能在体液保证药物既能在体液中转运，又能透过血中转运，又能透

8、过血脑屏障到达作用部位脑屏障到达作用部位脂水分配系数n脂溶性和水溶性的相对大小 n化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cwn5位双取代基的总碳数以4-8为最好 n使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用NHOOOHN脂水分配系数与药效脂水分配系数与药效n碳数碳数超过超过8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊厥惊厥作用作用 n在在5,5-双取代巴比妥酸的一个氮原子上引双取代巴比妥酸的一个氮原子上引入入甲基甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，也可降低酸性和增加脂溶性起效快起效快NNHOOO脂水分配系数与药效脂水分配系数与

9、药效n将将C-2上的氧以上的氧以硫硫代替，脂溶性增加代替，脂溶性增加 nThiopental Sodium，起效快，起效快 HNNOOSNa脂水分配系数与药效脂水分配系数与药效巴比妥类药物的代谢巴比妥类药物的代谢巴比妥类药物代谢的主要途径巴比妥类药物代谢的主要途径5 5位取代基的氧化位取代基的氧化 作用时间短作用时间短易代谢易代谢 作用时间长作用时间长不易代谢不易代谢代谢与药物作用时间的关系代谢与药物作用时间的关系n5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速氧化代谢迅速 HNNHOOOHNNHOOO代谢与药物作用时间的关系代谢与药物作用时间的关系n5位取

10、代基为直链烷烃或苯环取代不容位取代基为直链烷烃或苯环取代不容易发生氧化易发生氧化 ，作用时间长，作用时间长 NHOOOHNHNNHOOOHNNHOOONNHOOO中效超短效短效构 效 关 系作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关5位双取代基为位双取代基为H，无活性，碳原子总数以，无活性，碳原子总数以4-8最好；最好；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用

11、时间长；为支链烷烃或不饱和氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。副作用：后遗效应 反跳现象 依赖性二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类n代表药物：地西泮代表药物：地西泮 Diazepamn安定，苯甲二氮卓安定，苯甲二氮卓NNOCl123456789地 西 泮n1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1，3-二氢二氢-2H-1，4苯苯并二氮杂卓并二氮杂卓-2-酮酮NNOCl123456789发现氯氮卓氯氮卓( (利眠宁利眠宁) )n第一个临床治疗神经官能症n如紧张、焦虑和失眠的药物NNClOHNNNClOHN发现发现- -氯氮卓的结构简化氯

12、氮卓的结构简化n分子中氧和脒结构均非活性必要分子中氧和脒结构均非活性必要n结构简化后发现本品结构简化后发现本品NNOCl12457理化性质-水解性n具具酰胺酰胺及及烯胺烯胺结构结构 n1，2位位水解不可逆，水解不可逆，4，5位位水解可逆水解可逆可逆性水解（4，5位） 在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性和碱性时，重新环合在中性和碱性时，重新环合 胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度针对1,2-位水解的研究1,2位水解不可逆位水解不可逆在在7位和位和1，2位有强的吸电子基团存在位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在

13、时，水解反应几乎都在4，5位上进行位上进行 如如-NO2或三唑环等或三唑环等 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关强，可能与此有关NNOCl12457地西泮口服后，在胃肠道发生地西泮口服后，在胃肠道发生怎样的变化？怎样的变化？理化性质鉴别反应理化性质鉴别反应n在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（产生橘红色沉淀（BHBiI4)n放置，颜色渐深放置，颜色渐深体内代谢体内代谢HNNOClOHHNNOClNNOClOHNNOCl替马西泮去甲地西泮（有活性）奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物（有活性）临床应

14、用临床应用n有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用抗惊厥作用n临床上主要用于治疗神经官能症临床上主要用于治疗神经官能症同类药物同类药物奥沙西泮nOxazepam Oxazepam 去甲羟安定去甲羟安定HNNOClOHH代谢物研究发现的镇静催眠药HNNOClOHH奥沙西泮奥沙西泮NNOClOHH替马西泮替马西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮劳拉西泮同类药物硝西泮nNitrazepamNitrazepamn安定结构改造产物安定结构改造产物n催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间HNNOO2N同类药物含氮杂环艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）非苯二氮卓类唑吡坦n第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药n目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国