生物竞赛-细胞信号转导

1、专题七：细胞信号转导 一、概述（一）细胞通讯的方式细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯；细胞间接触性依赖的通讯；动物细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通，植物细胞间形成胞间连丝，通过交换小分子来实现代谢耦联或电耦联。通过胞外信号介导的细胞通讯主要涉及以下步骤： 产生并释放信号分子；运送信号分子之靶细胞；信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活；活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；引发细胞功能改变；信号的解除并导致细胞反应终止。（二）信号分子与受体 1.信号分子细胞的信号分子是细胞的信息载体，包括化学信号、物理信号等。亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素亲水性信号分子：神经递质、生长因子、

2、局部化学递质、大多数激素气体性信号分子：一氧化氮（ NO ）细胞间信号分子影响细胞功能的途径种类信号分子受体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、g 氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、 血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素质膜受体同上类固醇激素、甲状腺素胞内受体调节转录维生素维生素A、维生素D胞内受体同上2.受体受体是一种能够识别和选择结合某种配体（信号分子），并能引起细胞功能变化的生物大分子。绝大多数受体是糖蛋白，少数是糖脂。一般有两个区域：配体结合区和效

3、应区。受体特点：能识别配体并与之特异性结合；能启动级联反应，将信号扩大，将信号转至效应器。分为两类：（1）细胞内受体：位于细胞核和胞质溶胶，主要识别能够穿过细胞质膜的小的脂溶性的信号分子。（2）细胞表面受体：位于细胞质膜上，主要与大的信号分子或小的亲水性信号分子作用。这种受体共分为三类：离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体、酶联受体。 3.第二信使与分子开关20世纪50年代，E.W.Sutherland在研究肝组织中糖原是如何分解时发现了cAMP。其后提出激素作用的第二信使学说，1971年获诺贝尔生理和医学奖。第一信使：细胞外信号分子。第二信使：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。目前

4、公认的第二信使包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)、Ca2+等。功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。特性：由第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现；仅在细胞内起作用；能启动或调节细胞内稍晚出现的信号应答；对信号的转导起到逐级放大和终止的作用。分子开关：对信号转导进行精确调控通过GTP结合蛋白传递信号通过磷酸化传递信号（三）信号转导系统的基本组成和信号蛋白细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信号分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。组成从细胞表面到细胞核的信号途径的各类信号蛋白组分 详细见P226：转承蛋白信使蛋白

5、接头蛋白放大和转导蛋白传感蛋白分歧蛋白整合蛋白潜在基因调控蛋白（四）信号转导系统的主要特性细胞信号转导的特点：特异性、信号转换、逐级放大、信号终止或下调、对信号具有整合作用、细胞的信号转导对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和死亡是必须的。在信号转导途径中，上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸集团进行的。二、细胞内受体介导的信号转导（一）细胞内核受体对基因表达的调控细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白，有3个功能结构域：细胞内受体蛋白作用模型甾类激素介导的信号通路类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段初级反应阶段：直接活

6、化少数特殊基因的转录，发生迅速次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用（二）NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合NO的作用机理：乙酰胆碱血管内皮细胞Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO。由于NO的半衰期很短(5-10秒钟)，所以它只能作用于相邻细胞。1998年三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。三、G蛋白偶联受体介导的信号转导（一）G蛋白偶联受体的结构与激活G蛋白（GTP结合蛋白）：参与细胞的

7、多种生命活动：细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成组成：由三个亚基、组成， 两亚基通常紧密结合在一起，只有蛋白变性时才分开。近年来发现了小分子G蛋白家族，为单聚体，共50多种。这些小分子G蛋白为重要的信号转导物质。包括Ras家族、Rho家族、Rab家族和其他等四类。激活：见动画根据引起的级联反应的不同，分为：cAMP信号通路、磷脂酰肌醇信号通路（二）G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路1.以cAMP为第二信使的信号通路在信号传递中，必有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递。激活型： 由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAM

8、P的浓度引起细胞的反应。抑制型：通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性。在该系统中，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，将信号从受体传递给效应物。包括三个过程：G蛋白被受体激活配体（信号分子）受体受体的构型改变，提高与G蛋白的亲和力G蛋白将信号向效应物转移受体 G蛋白 受体G蛋白复合物 亚基GTP G蛋白活化 激活效应物（腺苷酸环化酶）信号作用终止Gi的调节作用：Gi对腺苷酸环化酶的抑制通过两条途径：Gi的亚基与亚基解离后，通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过亚基与游离的Gs 亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。腺苷酸环化

9、酶：跨膜蛋白，在Mg2+或Mn2+的存在下可催化ATP生成cAMP通过cAMP介导的激素应答cAMP的作用机制：通过活化cAMP依赖的蛋白激酶A蛋白激酶A(PKA)是由四个亚基组成的四聚体: 两个调节亚基(R亚基)、两个催化亚基(C亚基)被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用：具体过程见动画PKA 使其靶酶磷酸化：将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上进行磷酸化(快速应答）直接激活特定的基因调控蛋白（CREB）（慢速应答）cAMP信号的终止有两种方式：将cAMP迅速降解，通过磷酸二酯酶；通过抑制型的信号作用于Ri Gi Gi 与腺苷酸环化酶结合 抑制腺苷酸环化酶的活性。2.

10、 磷脂酰肌醇双信使信号通路（1）组成：受体、G蛋白、效应物（磷脂酶C)（2）第二信使：IP3, 二酰基甘油DG（3）主要过程：（4）第二信使的产生：IP3启动第三信使Ca2+的释放（5）蛋白激酶C的激活：蛋白激酶C非活性时是水溶性的，激活后成为膜结合酶。其激活是脂和Ca2+依赖性在IP3、DG和Ca2+共同作用下被激活作用：蛋白激酶C可将靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，参与细胞内生化反应的调控，同时也能作用于细胞核中的转录因子，参与基因的调控如下：蛋白激酶C激活蛋白激酶 蛋白激酶磷酸化 激活特定基因表达的调控蛋白蛋白激酶C 激活基因表达调控蛋白的抑制蛋白（磷酸化） 释放基因调控蛋白 基因转录

11、（6）钙离子的作用 Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活外，在细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等都有重要作用。 细胞中Ca2+浓度：静息状态时，细胞中Ca2+浓度非常低（<10-7M），细胞外和ER中Ca2+浓度要高10000倍。钙调蛋白（CaM）：存在于真核细胞中与Ca结合形成钙调蛋白复合物（Ca2+ -CaM） 激活CaM-蛋白激酶 靶蛋白磷酸化 影响细胞的生命活动 （7）IP3/DG/Ca2+信号的终止DG信号的解除：（1）被DG磷酸激酶磷酸化，生成磷脂酸（2）被DG酯酶水解生成单脂酰甘油IP3信号的解除：（1 ）IP3被水解，在5磷酸酶的作用下，水解为1

12、，4二磷酸肌醇 肌醇（2）被磷酸化生成肌醇1，3，4，5四磷酸，再水解成无活性的肌醇1，3，4三磷酸Ca2+信号的解除：通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度需要四磷酸肌醇参与，打开细胞质膜上Ca2+通道，细胞外Ca2+进入细胞内，Ca2+浓度升高 钙调蛋白活化 与膜上Ca2+-ATP酶结合，提高对钙的亲和将Ca2+迅速泵到细胞外及内质网内使胞质的Ca2+浓度恢复基态水平 CaM-蛋白激酶复合物解离四、酶联受体介导的信号转导1. 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路（1）受体酪氨酸激酶，简称RTK，是最大的一类酶联受体。Ras是原癌基因c-ras表达的产物。（2）信号转导过程：配体受体受体二聚

13、化受体的自磷酸化激活RTK胞内信号蛋白启动信号传导（3）RTK- Ras信号通路：配体RTK 接头蛋白GEFRas Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰。Ras蛋白的活化对诱导不同类型细胞的分化或增殖是必要而充分的。约30的人类恶性肿瘤与ras基因突变有关。由RTK介导的信号通路具有广泛的功能：调节细胞的增殖与分化，促进细胞存活等。主线：RTK介导的信号通过活化的Ras蛋白激活一系列激酶磷酸化级联反应，使信号向下游传递。2. 细胞表面其它酶联受体 （1）受体丝氨酸/苏氨酸激酶配体是转化生长因子-s家族成员，包括TGF-1-5。依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 （2）受体酪氨酸磷酯酶 使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基水平。与酪氨酸激酶协同工作，如参与细胞周期调控。（3）受体鸟苷酸环化酶位于肾和血管平滑肌细胞，配体为ANP或BNP。血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，