药物化学第二章中枢神经系统药物

1、1第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs2中枢神经系统中枢神经系统3中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障4第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics 5催眠药和镇静催眠药和镇静药药l催眠药催眠药: : 引起类似正常睡眠状态的药引起类似正常睡眠状态的药物物 l镇静药镇静药: : 使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状态态 的药物。的药物。l19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠， 在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万 6催眠镇静与剂量的关系催

2、眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前1/2-11/2-1小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）7镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类 按化学结构按化学结构 巴比妥类巴比妥类 苯二氮卓类苯二氮卓类 其它类其它类NNOClNHOOOHN8主要学习内容主要学习内容 1. 异戊巴比妥异戊巴比妥 2. 地西泮地西

3、泮NNOClNHOOOHN91. 异戊巴比妥异戊巴比妥AmobarbitalNHOOOHNam(yl) = 戊基戊基10结构与命名结构与命名 5-乙基乙基-5-（3-甲基丁基）甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrioneNHOOOHN13511结构特点结构特点 环丙二酰脲环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基位被乙基和异戊基双取代双取代NHOOOR1R2HN13512发现发现 巴比妥巴比妥 1903年年 苯巴比妥苯巴比妥 1912

4、年年 用于临床用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究种巴比妥类化合物被合成和研究 约约50种在市面上销售种在市面上销售NHOOOR1R2HN13513合成合成反向合成法反向合成法典型反应法典型反应法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN14巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法: p17 丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯的合成方法的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br15理化性质理化性质 1，酸性，酸性 2，水解性，水解性 3，鉴别反应，鉴别反应 与金属离子反应与金属

5、离子反应NHOOOHN13516理化性质理化性质-酸性酸性 pKa 7.9 7.9 溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠 或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液HNNHOOOHNNOOOH17苯巴比妥钠苯巴比妥钠 钠盐钠盐 易溶于水，易溶于水， 注射用药注射用药 水溶液水溶液 碱性碱性 10% pH 9.5 HNNOOOHHNNOOONaNaOH18异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液水溶液 与酸性药物接触或吸收与酸性药物接触或吸收 CO2， 析析出沉淀出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥异戊巴比妥 pKa 7.9 HHNNOOONaHNNHOOO19理化性质理化性质-水解性水解性 酰

6、脲结构酰脲结构 易水解易水解 其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解+ NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR220水解速度与温度水解速度与温度 水解速度与温度有关水解速度与温度有关 10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内贮存时，在一个月内分解达分解达22% 如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化21注射剂使用注意注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效为避免注射剂水解失效 不能预先配制不能预先配制 ，进行加热灭菌，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解须制成粉针剂，临用时溶解 22理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应: p16 与金属离子反

7、应（铜、汞、银）与金属离子反应（铜、汞、银） a, 与与铜盐铜盐作用作用 紫色络合物紫色络合物 类似双缩脲反应类似双缩脲反应H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN23硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用 b, 硝酸汞试液硝酸汞试液 白色胶状沉淀，白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH424硝酸银试液作用硝酸银试液作用 c,硝酸银试液作用硝酸银试液作用 银

8、盐沉淀银盐沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRONaAgNO3Na2CO3AgNO325小结：结构与理化性质小结：结构与理化性质12a,b,cNHOOOHN酸性酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应26作用作用 作用于网状兴奋系统的突触传递过程作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用产生镇静催眠及抗惊厥作用2728临床应用临床应用 长时间长时间催眠药催眠药 治

9、疗治疗癫痫癫痫大发作大发作 29药物代谢药物代谢 部分在肝脏代谢部分在肝脏代谢 氧化成氧化成 5-(3-羟基羟基-3-甲基丁基甲基丁基) 5-乙基巴乙基巴比妥比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外 OHHNNHOOOOGlu30其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物 P13 表表2-1 类型类型 药物名称药物名称 长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己烯巴比妥环己烯巴比妥 短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 超短时超短时 己锁巴比妥己锁巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠NHOOOR1R2HN13531长时效巴比妥长时效巴

10、比妥HNNHOOO巴比妥巴比妥HNNHOOO苯巴比妥苯巴比妥32中时效巴比妥中时效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥33短时效巴比妥短时效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥34超短时效巴比妥超短时效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己己(海海)锁巴比妥锁巴比妥硫喷妥硫喷妥35 巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸巴比妥酸无镇静催眠作用无镇静催眠作用 当当5位的两个氢被取代后才呈现活性位的两个氢被取代后才呈现活性 NHOOOR1HHN13536巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 5-位基团取代成不

11、同的巴比妥类药物位基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质 作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN13537构效关系构效关系（1）、解离常数）、解离常数（2）、脂水分配系数）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程）、体内的代谢过程38药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式 应有适当的应有适当的解离度解离度 分子形式分子形式透过生物膜透过生物膜 离子形式离子形式产生作用产生作用39解离度与药效的关系解离度与药效的关系 影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量 影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快

12、镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢慢 在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度RCOOHlgpKapHRCOO 40巴比妥类的巴比妥类的pKa与解离率与解离率 p pKaKa 未解离未解离 % %巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02苯巴比妥苯巴比妥 7.40 507.40 50丙烯巴比妥丙烯巴比妥 7.7 66.617.7 66.61异戊巴比妥异戊巴比妥 7.9 75.977.9 75.97戊巴比妥戊巴比妥 8.0 79.928.0 79.92己琐巴比妥己琐巴比妥 8.4 90.918.4 9

13、0.91)pKapH(logHB/B1)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率41巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性 巴比妥酸和巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.0242巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸易解离的解释NHNHOOOHRNNOHOHHORNNO-OHHORBarb

14、ituric acid R= -H 5-Ethyl barbituric acid R= -C2H5NHNHOOOOH-NHNO-OO43药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子未解离的分子分别为分别为50%和和90.91% Hexobarbital 的作用比的作用比Phenobarbital快快 NNHOOONHOOOHN44作用与脂水分配系数的关系作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑保证药物既能

15、在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位屏障到达作用部位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜 45脂水分配系数脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇46脂水分配系数与吸收脂水分配系数与吸收475-位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数 总碳数以总碳数以4-8为最好为最好 使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用NHOOOHN48起效快的结构

16、特点起效快的结构特点 碳数超过碳数超过8，具有惊厥作用，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性和增加脂溶性 如如Hexobarbital pKa为为7.4，在生理，在生理pH值值时，大约有时，大约有90.91%未解离，因此起效快。未解离，因此起效快。 若在若在2个氮原子上都引入个氮原子上都引入 甲基，则产生惊厥作用。甲基，则产生惊厥作用。NNHOOO49Thiopental Sodium(硫喷妥钠）硫喷妥钠） 将将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快，起效快 HNNOOSNa针

17、尖麻醉针尖麻醉50代谢与药物持续作用时间代谢与药物持续作用时间 易代谢易代谢 药物作用时间短药物作用时间短 不易代谢不易代谢 药物作用时间长药物作用时间长HNNHOOOHNNHOOONNHOOO51不易氧化可长效不易氧化可长效 5-位取代基的氧化位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而被代谢吸收由于不易被氧化而被代谢吸收 NHOOOHNHNNHOOO52短时效巴比妥的结构特点短时效巴比妥的结构特点 5-位取代基为支链位取代基为支链 或不饱和或不饱和 时，代谢迅速时，代谢迅速 主要以代

18、谢产物形式排出体外主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO53重点药物的学习内容重点药物的学习内容 1，结构与命名，结构与命名 2，发现，发现 3，合成，合成 4，理化性质，理化性质 5，作用，作用 和和 代谢代谢 6，同类药物，同类药物 7，构效关系，构效关系54法国停止苯巴比妥用于非癫痫法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症适应症 自自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病

19、但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。症。NHOOOHN552. 地西泮地西泮DiazepamNNOCl 安定安定 苯甲二氮卓苯甲二氮卓56结构与命名结构与命名 1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1，3-二氢二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-oneNNOCl1245757结构特点结构特点 苯二氮卓类（苯二氮卓类（1960s) 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯环和七元

20、亚胺内酰胺环并合的母核NNOCl12457NNOCl1245758发现发现-氯氮卓氯氮卓(利眠宁利眠宁) Chlordiazepoxide（Librium），第一个），第一个 临床治疗神经官能症临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物如紧张、焦虑和失眠的药物 From benchNNClOHN59NNClOHNChlordiazepoxide的结构简化的结构简化 氧和脒结构氧和脒结构 不是活性的必要部分不是活性的必要部分 结构简化发现本品结构简化发现本品NNClOHNNNOCl1245760作用特点作用特点 较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用作用 安全范围大安全范围大 目前几

21、已完全取代了巴比妥类等传目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物统镇静催眠药物NNOCl1245761合成合成：p21ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O. CH3SO4-Fe, HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl62理化性质理化性质1，水解性，水解性NNOCl1245763理化性质理化性质-水解性水解性 酰胺酰胺 烯胺烯胺 NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,564可逆性水解可逆性水解NNOClNOOClNH2H+OH- 在体温和酸性条件下，在体温

22、和酸性条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性时，重新环合在中性时，重新环合 65体内的水解与开环体内的水解与开环 在胃酸作用下，在胃酸作用下，4，5 开环开环 进入碱性进入碱性 肠道，又闭环肠道，又闭环 4，5 开环，不影响开环，不影响 生物利用度生物利用度 NNOClNOOClNH2H+OH-66针对针对1，2位水解的研究位水解的研究 在在7位和位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在解反应几乎都在4，5位上进行位上进行 （如（如-NO2或三唑环等）或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以

23、强，可能与此有关。能与此有关。NNOCl1245767药物作用药物作用 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症 NNOCl1245768药物代谢药物代谢 在肝脏进行在肝脏进行 去甲基（去甲基（NHCH3） C-3的羟基化的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出结合排出 HNNOClOH69构效关系构效关系 p19 图图2-3NNOCl12457七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环为活性必需结构为活性必需结构引入吸电子取代基，引入吸电子取代基，能显著增强活性能显著增强活性强的吸电子

24、基团（如强的吸电子基团（如-NO-NO2 2或三唑或三唑环等）存在时，水解反应几乎都环等）存在时，水解反应几乎都在在4 4，5 5位上进行。安定作用增强位上进行。安定作用增强70其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物: p14 表表2-2NNClOHN氯氮平氯氮平71苯二氮卓类镇静催眠药物苯二氮卓类镇静催眠药物NNOClFN氟西泮氟西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮劳拉西泮72苯二氮卓类镇静催眠药物苯二氮卓类镇静催眠药物HNNOO2N硝西泮硝西泮NNOO2NF氟硝西泮氟硝西泮73奥沙西泮（奥沙西泮（Oxazepam）HNNOClOHH去甲羟安定去甲羟安定74Oxazepam的由来：的由来：p19

25、 图图2-2NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物75Oxazepam的作用的作用 很好的催眠、镇静活性很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光为手性中心，具旋光 右旋体的作用右旋体的作用 左旋体左旋体 HNNOClOHH3HNNOClOHH376代谢物研究发现的药物代谢物研究发现的药物HNNOClOHH奥沙西泮奥沙西泮NNOClOHH替马西泮替马西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮劳拉西泮77三唑仑三唑仑Triazolam 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在水解反应几乎都在4

26、，5位上进行。位上进行。NNClClNN78Triazolam 结构特点结构特点 1，2位并合而成位并合而成 在在1，2位位 并入三唑环，并入三唑环， 增强增强 药物与受体的亲和力药物与受体的亲和力 代谢稳定性，代谢稳定性，增强了药物生理活性增强了药物生理活性NNClClNN12346879三唑仑三唑仑 按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理 【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随，可

27、以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）（咖啡除外）4片即可，十片即可，十 分钟起效。分钟起效。NNClClNN80Triazolam结构类似的药物结构类似的药物NNClNN艾司唑仑艾司唑仑NNClNN阿普唑仑阿普唑仑81用噻唑置换用噻唑置换 苯苯 NNClNNS依替唑仑依替唑仑NNClNNSBr溴替唑仑溴替唑仑82唑吡坦唑吡坦Zolpidem 新结构类型新结构类型NNON13683唑吡坦的介绍唑吡坦的介绍 第一个上市的第一个上市的咪

28、唑并吡啶类咪唑并吡啶类镇静催眠药镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐常用酒石酸盐 NNON13684唑吡坦的体内代谢唑吡坦的体内代谢 口服给药后迅速吸收口服给药后迅速吸收 （first-pass effect）代谢）代谢 -（氧化）（氧化）NNONNNONNNONOOHNNOOHONHO85唑吡坦的唑吡坦的作用作用 具较强的镇静、催眠作用具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生在正常治疗周期内，极少产生耐耐受性受性和和身体依赖性身体依赖

29、性 86第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药Antiepileptics87癫痫病理癫痫病理 大脑功能失调综大脑功能失调综合症合症 由于大脑局部病由于大脑局部病灶神经元兴奋性灶神经元兴奋性过高过高 产生阵发性放电产生阵发性放电 并向周围扩散并向周围扩散88癫痫的分类癫痫的分类 大发作大发作 小发作小发作 精神运动性发作精神运动性发作 局限性发作局限性发作 癫痫持续状态癫痫持续状态89抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类 化学结构化学结构 环内酰脲类环内酰脲类 苯并二氮卓类苯并二氮卓类 其它类其它类 90主要学习内容主要学习内容 苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodium 卡马西平卡马西平Carbamaz

30、epineNHNOONaNONH2911. 苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodium 大伦丁钠（大伦丁钠（Dilantin Sodium）NHNOONa92苯妥英钠的结构和命名苯妥英钠的结构和命名 5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮咪唑烷二酮钠盐钠盐 5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione SodiumNHNOONa15NHNOO15H93苯妥英钠的合成：苯妥英钠的合成：HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNO

31、ONaNHNOO15H94苯妥英钠的理化性质苯妥英钠的理化性质 1，吸湿性和酸性，吸湿性和酸性 2，水解，水解 3，鉴别反应，鉴别反应NHNOONa1595苯妥英钠的吸湿性和酸性苯妥英钠的吸湿性和酸性 钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性 空气中空气中 易吸收易吸收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO396苯妥英钠的水解性苯妥英钠的水解性 水解水解 （环状酰脲结构）（环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后，最后生成二苯基

32、氨基乙酸，并释放出氨。（可供生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH97苯妥英钠的鉴别反应苯妥英钠的鉴别反应 加加硝酸银硝酸银试液，产生白色银盐沉淀试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中不溶于氨溶液中 NHNOOAg15white98苯妥英钠的体内代谢苯妥英钠的体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应易产生毒性反应 约约

33、20 %以原形由尿排出以原形由尿排出 99苯妥英钠的主要代谢产物苯妥英钠的主要代谢产物 无活性无活性的的5-（4-羟苯）羟苯）-5-苯乙内酰苯乙内酰脲脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外与葡萄糖醛酸结合排出体外 NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物100苯妥英钠的作用苯妥英钠的作用 治疗癫痫大发作和部分性发作的治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药首选药 但对小发作无效但对小发作无效 1012. 卡马西平卡马西平Carbamazepine 酰胺咪嗪酰胺咪嗪NONH2102卡马西平的结构和命名卡马西平的结构和命名 5H-二苯并二苯并b，f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺 5H-Dibenzb，faz

34、epine-5- carboxamide NONH25bf103卡马西平的结构特点卡马西平的结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并二苯并氮杂卓类氮杂卓类化合物化合物 二个苯环通过烯键相连形成二个苯环通过烯键相连形成共轭共轭体系体系 具有具有尿素尿素的结构的结构NONH25bf104卡马西平的卡马西平的合成：合成：NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3105卡马西平的理化性质卡马西平的理化性质 1. 稳定性稳定性 2. 鉴别反应鉴别反应 NONH2106卡马西平的卡马西平的稳定性稳定性 在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定 片剂在

35、潮湿环境中保存时，药效降片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致导致溶解和吸收差所致 107避光保存避光保存 长时间光照，固体表面由白变橙黄色长时间光照，固体表面由白变橙黄色 NONH2NONH2NONH2二聚体NONH2O环氧化物108卡马西平的鉴别反应卡马西平的鉴别反应 硝酸处理硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色加热数分钟后，产生橙色的颜色反应反应 109卡马西平的代谢途径卡马西平的代谢途径 在肝脏广泛代谢在肝脏广泛代谢 代谢物主要自尿排出代谢物主要自尿排出 一部分自粪便排出一部分自粪便

36、排出 初级代谢物初级代谢物Carbamazepine的的10，11位环氧化物也具有位环氧化物也具有抗癫痫活性抗癫痫活性 NONH2O110卡马西平的体内代谢卡马西平的体内代谢NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH111卡马西平的卡马西平的作用作用 从胃肠道吸收从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作性发作 作用机理与作用机理与Phenytoin Sodium相似相似 112相关药物相关药物 10

37、位引入羰基，得到位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine1133. 普罗加比普罗加比Progabide Halogabide (卤加比卤加比)；GabreneOHFNClNH2O114Progabide的结构特点的结构特点OHFNClNH2O活性部分载体部分115载体联结前药载体联结前药药物载体体内水解药物载体由一个活性药物（原药）和一个可被由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解

38、释放出原药在体内经酶水解释放出原药116前药的作用前药的作用 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2O117作用作用 作用于作用于GABA受体发挥作用受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果的治疗效果 口服吸收迅速口服吸收迅速 H2NOHO118生物转化过程生物转化过程OHFNClNH2OOHFNClOHOpGAH2NNH2OH2NOHOGABAGABA

39、mideOHFClOSL 79-182119第三节抗精神病（失常）药第三节抗精神病（失常）药Antipsychotic Drugs120抗精神失常药分类抗精神失常药分类 抗精神病药（本节）抗精神病药（本节） 抗抑郁药抗抑郁药 （4节）节） 抗躁狂症抗躁狂症 抗焦虑药抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德121抗精神病药抗精神病药 抗精神病药抗精神病药 不影响意识不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药药12

40、2药物特点药物特点 具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性药物的选择性对抗和治疗对抗和治疗作用作用 长期应用一般无长期应用一般无成瘾性成瘾性 123作用机制作用机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关过多有关 HOHONH2 本类药物本类药物 能阻断中脑能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 124化学结构分类化学结构分类 1, 吩噻嗪类吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁

41、酰苯类丁酰苯类 4, 二苯氮卓类二苯氮卓类 5, 其它类其它类 NS ClN. HClOFNOHClSNClNN. HCl510125本节主要授课内容本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪NS ClN. HCl2.2.氯氮平氯氮平NNNNHCl126盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine HydrochlorideNS ClN. HCl冬眠灵冬眠灵127结构和命名结构和命名 N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine. HClNS C

42、lN2510128复习指示氢复习指示氢 -10H-NNNH1 1H H- -吡咯吡咯2 2H H- -吡咯吡咯3 3H H- -吡咯吡咯129三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物 母环吩噻嗪的基本结构母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，并噻嗪环两个苯环，并噻嗪环 NS ClN130盐酸氯丙嗪的盐酸氯丙嗪的发现发现 在使用抗组织胺药在使用抗组织胺药异丙嗪异丙嗪的过程中，发的过程中，发现现 具具 镇静作用镇静作用 并并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 NS ClN256110. HClNS ClN256110. HCl异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪131盐酸氯丙嗪的盐酸氯丙嗪的发现

43、发现 研究构效关系研究构效关系 发现发现Chlorpromazine（1952）具有很强）具有很强的抗精神失常作用的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域NS ClN256110. HCl132133134精神病的治疗精神病的治疗 1917 疟疾治疗疟疾治疗 1922 睡眠治疗睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗精神外科治疗 1936 电休克治疗电休克治疗 1949 锂盐治疗锂盐治疗 1952 氯丙嗪氯丙嗪135吩噻嗪的合成分析吩噻嗪的合成分析NSClN136合成路线合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNH

44、ClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann母核母核 + + 侧链侧链137理化性质理化性质 1，还原性，还原性 2, 鉴别反应鉴别反应NS ClN. HCl138还原性还原性 苯并噻嗪母环，易氧化苯并噻嗪母环，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 139光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSCl

45、RNSClR+ 2H+H2OCl蛋白质- e+ e2+NSClRhv140用抗氧剂用抗氧剂 注射液中加入注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色 对氢醌对氢醌 连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 维生素维生素C等等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH141鉴别反应鉴别反应 a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色NSOHNSOHOH+142鉴别反应鉴别反应 b,与与三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用 显稳定的红色显稳定的红色 c, 苦味酸盐苦味酸盐结晶结晶 （

46、mp.175179）NS ClN256110.OHNO2NO2O2N143体内代谢体内代谢 在肝脏经在肝脏经 微粒体药物代谢酶微粒体药物代谢酶 氧化氧化 体内代谢极体内代谢极 复杂复杂 在尿中存在在尿中存在20多种代谢物多种代谢物 可检测的代谢物有可检测的代谢物有100多种多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基甲基和侧链的氧化等和侧链的氧化等144代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子

47、氧化硫原子氧化145临床应用临床应用 多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl146X-线衍射结构测定线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象1472位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不对称性不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于侧链倾斜

48、于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核 失去氯失去氯 无抗精神病作用无抗精神病作用148大脑的多巴通道大脑的多巴通道149Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。150Chlorpromazine的衍生物的衍生物2510NSNO乙酰丙嗪乙酰丙嗪151Chlorpromazine的衍生

49、物的衍生物NS Cl2510NNOH奋乃静奋乃静NSCF32510NNOH氟奋乃静氟奋乃静152Chlorpromazine的衍生物的衍生物NSCF32510NN三氟拉嗪三氟拉嗪NSSNOO2510NNOH哌泊塞嗪哌泊塞嗪153Chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索达嗪美索达嗪NSSO2510N154奋乃静（奋乃静（Perphenazine）NS Cl2510NNOH过非那嗪过非那嗪155氟奋乃静的氟奋乃静的长效药物长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药前药 改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间 供肌注供肌注 适用于拒服药、以及需适用于拒服药

50、、以及需 长期治疗的患者长期治疗的患者NSFFFNNOR156氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周157氯普噻吨氯普噻吨Chlorprothixene 泰尔登泰尔登SNClNSNCl158结构特点结构特点 有双键有双键 存在几何异构体存在几何异构体 顺式（顺式（）和反式（）和反式（） 抗精神病作用抗精神病作用 顺式比反式强顺式比反式强7倍倍 SClNSNCl159解释解释 顺式异构体顺式异构体 与与 多巴胺分子多巴胺分子 部分重部分重叠叠 160作用作用 与与Chlorpromazine相似相似 用于用于 伴有抑郁和焦

51、虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症更年期抑郁症 焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 SNCl161结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨氟哌噻吨162氯氮平氯氮平Clozapine 又名氯扎平又名氯扎平NNNNHCl163氯氮平的氯氮平的结构特点结构特点 属苯二氮卓类抗精神病药属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl164氯氮平的氯氮平的作用作用 广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神

52、分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl165氯氮平的氯氮平的作用靶点作用靶点 可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl166氯氮平的氯氮平的治疗毒性治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物 从而产生毒性从而产生毒性 NNNNHHSNNNNHS167氯氮平氯氮平药物药物的的代谢代谢 口服吸收好，口服吸收好，

53、肝脏首过代谢肝脏首过代谢 生物利用度生物利用度 50% 在体内经在体内经N-氧化，氧化，N-去甲基，去卤素等去甲基，去卤素等广泛代谢广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅仅5%以原药排出以原药排出168氯氮平的氯氮平的构效关系构效关系 集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代 得到一系列常用得到一系列常用 药物药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。169研究目标研究目标 分开分开 抗精神病作用与锥体外系副作

54、用抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍动障碍 NNNNHCl170非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奥氮平奥氮平171本节主要内容本节主要内容 1、重点药物重点药物 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物 三环类三环类 非典型非典型. HClNS ClN2510盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪172第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药Antidepressants173抑郁症属精神病抑郁症属精神病 表现表现情绪

55、异常低落情绪异常低落常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状自主神经或躯体性伴随症状174抑郁症的机制抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE） 5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H175抗抑郁药分类抗抑郁药分类 按作用机制按作用机制去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄重摄取抑制剂取抑制剂（三环类（三环类抗抑郁药）抗抑郁药）单胺氧化单胺氧化酶抑制剂酶抑制剂（MAOIsMAOIs）选择性选择性5-5-羟色胺重羟色胺重摄取抑制剂摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）其它类其它类1

56、76盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫乙撑基替代吩噻嗪的硫NNHClNS ClN. HCl177结构与化学名结构与化学名 N N，N-N-二甲基二甲基-10-10，11-11-二氢二氢-5-5H H- -二苯并二苯并bb，ff氮杂卓氮杂卓-5-5-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride NNHCl178丙咪嗪的丙咪嗪的发现发现 1940s 1940s 合成合成的二苄亚胺化合物之一的二苄亚胺化合物之一 动

57、物试验动物试验 -作镇静的临床试验作镇静的临床试验 临床观察临床观察，发现对抑郁症病人有效，发现对抑郁症病人有效 以后以后 被用作抗抑郁药被用作抗抑郁药 NNHCl179丙咪嗪的降解丙咪嗪的降解 本品固体及水溶液稳定本品固体及水溶液稳定 丙咪嗪的丙咪嗪的降解过程降解过程 NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN180丙咪嗪的丙咪嗪的代谢途径代谢途径 在肝脏代谢在肝脏代谢 生成活性代谢物生成活性代谢物去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 ImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可进入血脑均可进入血脑屏障屏障NNHCl181丙咪嗪的丙咪嗪的代谢途径代

58、谢途径尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羟基化失活羟基化失活去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪182丙咪嗪的丙咪嗪的作用作用 本品适用于治疗本品适用于治疗内源性抑郁症内源性抑郁症反应性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗也可用于小儿遗尿尿 NNHCl183氟西汀氟西汀 Fluoxetine 百忧解百忧解 OHNFFFHCl*184氟西汀的结构与化学名氟西汀的结构与化学名 3-3-苯基苯基-3-3-（4-4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐酸盐 N-Methyl-3-4- (trifluoromethyl) phenoxy benzenepr

59、opanamine OHNFFFHCl*185氟西汀的立体结构和代谢氟西汀的立体结构和代谢 含手性碳原子含手性碳原子 用外消旋体，用外消旋体， S S体的活性较强体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的的去甲氟西汀去甲氟西汀，在肾脏消除，在肾脏消除 在体内在体内S S体的代谢消除较慢体的代谢消除较慢 ONH2FFF*186氟西汀的氟西汀的作用与机制作用与机制 选择性选择性5-5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂（重摄取抑制剂（SSRISSRI）提高提高5-5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪改善病人的情绪 用于抗抑郁

60、，选择性强用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比与三环类抗抑郁药相比疗效相当疗效相当 较少抗较少抗M M受体的副作用和较少心脏毒性受体的副作用和较少心脏毒性 187同类药物同类药物其临床用途和氟西汀类似其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC188同类药物同类药物 结构差异较大，似无共同的结构结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似但作用机制相似 尚未见该类药物构效关系的研究尚未见该类药物构效关系的研究