肝功能衰竭及监护

1、 与与MARS人工肝人工肝 Introduction Hepatic Encephalopathy (HE) ，Clinical features and classification Precipitating factors of HE Principles of treatment for HEHepatorenal Syndrome (HRS) Concept & Pathogenesis环境因素环境因素肝损伤肝损伤肝脏病变肝脏病变遗传因素遗传因素肝炎病毒肝炎病毒酒精酒精化学物质化学物质好转、痊愈好转、痊愈重型重型迁延、迁延、进展进展广泛肝细胞广泛肝细胞坏死坏死肝硬变肝硬变肝脏

2、肝脏病变病变重型重型迁延迁延进展进展广泛肝细广泛肝细 胞坏死胞坏死肝硬变肝硬变肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能不全肝功能不全肝功能衰竭肝功能衰竭肝性器质性肝性器质性肾衰竭肾衰竭肝昏迷肝昏迷肝性功能性肝性功能性肾衰竭肾衰竭肝性脑病肝性脑病（肝肾综合征）（肝肾综合征）图：图： 门静脉与腔静脉之间的交通支门静脉与腔静脉之间的交通支胃底、食管胃底、食管下段交通支下段交通支直肠下段、直肠下段、肛管交通支肛管交通支前腹壁前腹壁交通支交通支腹膜后腹膜后交通支交通支脐旁脐旁V V胃冠状胃冠状V V胃短胃短V V肠系膜下肠系膜下V V GABA & HE Integrative mechanism氨中毒学说氨

3、中毒学说（Ammonia intoxication）尿素尿素AANH3NH3NH3 鸟鸟AAAA瓜瓜AAAA精精AAAA尿素尿素NH3 干扰能量代谢干扰能量代谢改变神经递质改变神经递质抑制神经细胞膜抑制神经细胞膜肾肾脑脑体循环体循环肝肝肠肠侧侧支支循循环环其它组织其它组织产产NH3谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺酮戊二酸酮戊二酸氨基丁酸氨基丁酸柠檬酸柠檬酸草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱 NADHNAD氨对脑组织的毒性作用 NH3假性神经递质学说假性神经递质学说（False neurotransmisson）苯

4、丙苯丙AAAA酪酪AAAA苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺MAO苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺 苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神经递质正常神经递质羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说（Amino acid imbalance）芳香族芳

5、香族AAAA芳香族AA芳香族AA 代谢胰岛素胰高血糖素支链AA 胰岛素胰岛素 胰高血糖素胰高血糖素 芳香族芳香族AAAA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺5 5羟色胺羟色胺支链支链AAAA其它来源其它来源芳香族芳香族AAAA BCAAAAAGABA学说学说（Gamma-amino butyric acid and encephalopathy）谷谷AAAA氨基丁氨基丁酸酸代谢代谢氨基丁氨基丁酸酸氨基丁酸氨基丁酸 氨基丁酸氨基丁酸 抑制脑功能抑制脑功能氨氨苯乙醇胺、羟苯乙醇胺苯乙醇胺、羟苯乙醇胺5-5-羟色胺羟色胺 硫醇硫醇（抑制神经细胞膜抑制神经细胞膜 Na+- k+ -

6、 ATP酶，干扰线粒酶，干扰线粒 体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒）体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒）短链脂肪酸短链脂肪酸（干扰神经后电位，即影响神经兴奋干扰神经后电位，即影响神经兴奋 后的恢复过程）后的恢复过程）酚类酚类（抑制多种酶的活性）抑制多种酶的活性）其它其它上消化道出血和不适当的蛋白饮食上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂利尿剂 止痛、镇静、麻醉药的使用不当止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭肾功能衰竭 感染感染 便秘便秘其它其它肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiency）肝功能衰竭肝功能衰竭（hepatic failure） 一般是指一般是指肝功能不全的晚

7、期阶段肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰。肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。Only available therapy so far:Liver transplantation 供体短缺供体短缺 等待时间等待时间 高额费用高额费用 并发症并发症 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 移植的必要性移植的必要性?但是但是肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝移植肝移植关于关于HE的发病机制目前有多种假说。的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。或

8、蛋白结合毒素有关。MARS可以有效清除前述有关可以有效清除前述有关HE的毒素。的毒素。MARS 治疗对肝性脑病的作用治疗对肝性脑病的作用HE发病机制的假说发病机制的假说重点是稳定改善病情，使病人度过危险期重点是稳定改善病情，使病人度过危险期使肝脏细胞功能有机会再生恢复使肝脏细胞功能有机会再生恢复或是过渡到肝移植或是过渡到肝移植。人工肝脏支持治疗的目的人工肝脏支持治疗的目的Williams R, Wendon J, King s College LondonHepatology 1994, 20: S5-S10 一个针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统 该支持系统的缩略名称 Molecular Ads

9、orbent Recirculating System 一种全新的治疗手段 危重病人的一线生机支持的目标支持的目标(1) R.Williams, Blood Purification2002;20(2) Vicent Arroyo, Liver TransplantationVol 6, No 3 (May), 2000(3) Mitzner SR, J Am Soc Nephrol 2001;12水溶性毒素水溶性毒素非水溶性毒素非水溶性毒素(游离游离) (蛋白结合蛋白结合)人体组织人体组织弥散弥散毒素清除毒素清除滤过滤过(非选择性非选择性)血浆置换血浆置换(非选择性非选择性) 透析透析 白蛋

10、白透析白蛋白透析管理水溶性物质管理水溶性物质管理蛋白结合类物质管理蛋白结合类物质MARSMARS 治疗治疗 配体结合位点依赖分配体结合位点依赖分布布肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化 MARS 透析膜透析膜MARS-Flux中空纤维状截面中空纤维状截面 “正是由于这种新型膜和连续在线仿生解毒程序，使得清除比如胆红素、胆酸以及其它各种分布容积大的蛋白结合毒素变得高效合理”Journal of Hepatology 31, 1999 Transplantation Proceedings 31, 1999 Artificial Organs, Vol 23, No

11、 4, 1999 ASAIO J. 1999 Jan-Feb;45(1) ASAIO J. 1997 Sept.-Oct. 43MARS 治疗流程图治疗流程图MARS可以有效清除的代谢物质可以有效清除的代谢物质 胆红素胆红素 胆酸胆酸 中短链脂肪酸中短链脂肪酸/ /毒性脂肪酸毒性脂肪酸 芳香族氨基酸（提升芳香族氨基酸（提升FischerFischer指数）指数） NO/ NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质 血氨血氨 色氨酸以及吲哚色氨酸以及吲哚/ /酚类代谢产物酚类代谢产物 肌酐肌酐 尿素氮尿素氮 白介素白介素-6-6 TNF-TNF- 苯二氮卓类苯二氮卓类 铜及其

12、它铜及其它MARS(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29(2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl Proc 2001;33(4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12(5) Stange. Liver Transpl 2000;6(6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33(7) Schmidt. Liver transpl 2001;7MARS 治疗治疗 适应证适应证MARS 治疗治疗的优势的优势 模拟肝细胞的生物解毒过程，符合生理模拟肝细胞的生物解毒过程，符合

13、生理 有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质、酸碱平衡电解质、酸碱平衡 高度生物相容性、高选择性，有效防止病人血高度生物相容性、高选择性，有效防止病人血液有形成份和蛋白质以及有益物质的丢失，可液有形成份和蛋白质以及有益物质的丢失，可以避免继发性并发症（激活补体、吸附生长因以避免继发性并发症（激活补体、吸附生长因子或凝血因子等）子或凝血因子等） 保护病人的安全膜屏障，和无医源性感染风险保护病人的安全膜屏障，和无医源性感染风险MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用是否对以下各项有作用:生存率生存率?血流动力学血流动力学 ?肾

14、功能肾功能 ?黄疸黄疸 / 胆汁淤积胆汁淤积 ?肝性脑病肝性脑病 ?颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?53%42%死亡死亡 存活存活国际国际 MARS 治疗登记治疗登记AoCLF病例病例(n=95)的预后的预后经治经治AoCLF病例的病情分类病例的病情分类国际国际 MARS 治疗登记治疗登记(终末期肝病模型终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD) 生存率生存率 !血流动力学血流动力学 ?肾功能肾功能 ?黄疸黄疸 / 胆汁淤积胆汁淤积 ?肝性脑病肝性脑病 ?颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项

15、有作用是否对以下各项有作用:MAP (mmHg)治疗前治疗前 治疗中治疗中治疗后治疗后5060708090100110MARS 治疗对血流动力学的影响治疗对血流动力学的影响Sorkine et al.Crit Care Med 2001单次单次MARS治疗中治疗中MAP 的变化的变化500SVRI (dyn. s/cm5/m2)治疗前治疗前治疗后治疗后600700800900100011001200使使SVRI从从757 (580-948)上升为上升为884 (595-1086) dyn s/cm3/m2;p0,05Schmidt et al.Liver Transpl 2001MARS 治疗

16、对血流动力学的影响治疗对血流动力学的影响MARS 治疗后治疗后MARS 治疗前治疗前HDF 治疗前治疗前HDF 治疗后治疗后020406080100120MAPMAP (mm Hg)p 0,05Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS 治疗对血液动力学的影响治疗对血液动力学的影响MARS 治疗对血流动力学的影响治疗对血流动力学的影响MAP 变化变化 (mmHg)85.514(基础值基础值)77.611Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289MARS 治疗对血流动力学的影响治疗对血流

17、动力学的影响 (mmHg) 71 79 84(55-78) (67-84) (69-91)9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)914 11781098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)354 456443(ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611)102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388)Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patientsMAR

18、S 治疗对血流动力学的影响治疗对血流动力学的影响MARS 治疗对血流动力学的影响治疗对血流动力学的影响生存率生存率 !血流动力学血流动力学 !肾功能肾功能 ?黄疸黄疸 / 胆汁淤积胆汁淤积 ?肝性脑病肝性脑病 ?颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用是否对以下各项有作用:151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天数天数 每天血透每天血透 尿量尿量6x MARSMARS治疗治疗HRS增加尿量增加尿量MARS治疗对肾功能的影响治疗对肾功能的影响020040060080010001200

19、尿量尿量 (ml/day)MARS 治疗前治疗前MARS 治疗后治疗后HDF 治疗前治疗前HDF 治疗后治疗后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治疗对肾功能的影响治疗对肾功能的影响012345678910 肌酐肌酐 (mg/dl)p 0,01 p 0,05MARS 治疗前治疗前MARS 治疗后治疗后HDF 治疗前治疗前HDF 治疗后治疗后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治疗对肾功能的影响治疗对肾功能的影响清除了水溶性肾毒物质清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒

20、物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注改善了肾血灌注( (通过改善血流动力学通过改善血流动力学?)?)MARS治疗对肾功能的影响治疗对肾功能的影响生存率生存率 !血流动力学血流动力学 !肾功能肾功能 !黄疸黄疸 / 胆汁淤积胆汁淤积 ?肝性脑病肝性脑病 ?颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用是否对以下各项有作用:BeforeAfter100200300400500600700800900胆红素水平从胆红素水平从537 (324-877) 下降为下降为 351 (228-512) umol/l; p0,05胆红素胆红素 (mol/l)清

21、除蛋白结合毒素清除蛋白结合毒素Schmidt et al.Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12常规内科治疗常规内科治疗 MARS+常规内科治疗常规内科治疗胆红素胆红素/ mg/dl010203040506017142128(基础值基础值) 住院天数住院天数MARStherapyp0,05*p0,05* p0,05*n.s.MARS治疗对黄疸治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用胆汁淤滞的作用MARS治疗时血清胆红素的变化治疗时血清胆红素的变化Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289清除累计在体内的毒素清除累计在体内的毒素

22、由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能MARS治疗对黄疸治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用胆汁淤滞的作用生存率生存率 !血流动力学血流动力学 !肾功能肾功能 !黄疸黄疸 / 胆汁淤滞胆汁淤滞 !肝性脑病肝性脑病 ?颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用是否对以下各项有作用: HE-期期01234MARS-治疗后治疗后出院时出院时 住院时住院时MARS-开始时开始时Stange et al.Artif organs 1999HEMARS 治疗对肝性脑病的作用治疗对肝性脑病的作用MARS治疗时治疗时HE的

23、变化的变化氨中毒假说氨中毒假说 + 多种神经毒素协同假说多种神经毒素协同假说 假性神经递质假性神经递质 / 氨基酸不平衡假说氨基酸不平衡假说 色氨酸色氨酸/复合胺假说复合胺假说 -氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓复合受体假说苯二氮卓复合受体假说 兴奋性神经递质假说兴奋性神经递质假说 锰与锥体外系锰与锥体外系 阿片系统阿片系统HE发病机制的假说发病机制的假说MARS 治疗对肝性脑病的作用治疗对肝性脑病的作用生存率生存率 !血流动力学血流动力学 !肾功能肾功能 !黄疸黄疸 / 胆汁淤滞胆汁淤滞 !肝性脑病肝性脑病 !颅内压颅内压 ?肝功能肝功能 ?MARS 治疗临床作用治疗临床作用MARS是否对以下各项有作用是否对以下各项有作用:治疗前治疗前 治疗中治疗中治疗后治疗后681012141618202224ICP (mmHg)MARS治疗对治疗对HE / ICP(颅内压)的影响的影响Sorkine et al.Crit Care Med 2001MARS治疗时治疗时ICP的变化的变化Sorkine et al.Crit Care Med 2001血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而缓解了血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑水肿星状胶质细胞的肿胀和脑水肿。MARS治疗对治疗对ICP的影响的影响MARS治疗时治疗