药理学讲稿之第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

1、药理学讲稿第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第 页共7页药理学讲稿-第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第1页共7页BtW胆碱受体激动药和作用J胆碱酯酶药第一节胆碱受体激动药胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；一、M、N胆碱受体激动药既可兴奋M受体，产生 M样作用，也可兴奋 N受体，产生N样作用。(一)乙酰胆碱：胆碱能神经递质1、性质：(1)季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；(2)作用专一性差，副作用多，体内易被 ACHE分解一一工

2、具药一一无临床应用 价值。讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理2、药理作用：M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用表现：心率血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺 体分泌；N样作用：剂量较大时，兴奋 N分碱受体一一作用复杂N2 骨骼肌兴奋；N1一一交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上 腺素能神经双重支配，表现为优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体一一胆碱能优势一一平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管一一NA神经优势一一心肌收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：NA分泌-(3)中枢作用：胆碱能神经通

3、路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切增加胆碱能功能，增进学习记忆； 阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；(二)氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋 M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接作用；2、选择性比乙酰胆碱高一一胃肠道、膀胱和眼部受体一一手术后腹胀、尿潴留、青 光眼；3、副作用多，阿托品解毒效果差一一滴眼液一一青光眼。二、M胆碱受体激动药毒蕈碱：激动M受体 产生 M作用 毒性大 不作药用；毛果芸香碱(匹罗卡品)（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）药理作用： 兴奋M受

4、体一一产生 M样作用特点：1、全身用药毒性大；2-对眼和腺体作用明显一一眼科用药，滴眼剂；作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳： 受瞳孔括约肌一一胆碱能神经支配一一瞳孔括约肌收缩一一缩帕 虹膜 ,毛果芸香碱受一瞳孔括约肌M受体兴奋一瞳孔开大肌一一NA能神经支配一一瞳孔开大肌向外收缩一一扩瞳（2）降低眼内压：房水所产生和维持睫状体脉络丛产生一一瞳孔一一前房间隙一一小梁网（滤帘）一一巩膜静脉窦一一血循前房角间隙J、小梁网或巩膜静脉窦硬化一一房水回流受阻一眼内压升高（头痛、视力J） 毛果芸香碱 受一瞳孔括约肌收缩一一虹膜向中心拉紧，根部变薄一一前房角间隙扩大一一有 利于房水通过小梁网和

5、巩膜静脉窦进入血循一一眼内压J 青光眼（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊正常的眼睛：屈光度一一晶状体一一悬韧带的紧张度一一睫状肌的松紧一一动眼神经支配 远视小薄 拉紧 松抑制近视大*厚放松 紧兴奋动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体一一近视；阿托品一一阻断 M受体一一远视；2、腺体：汗腺和唾液分泌增加（四）临床用途：1、青光眼：前角型一一前房角狭窄，眼内压升高；前角型一一巩膜静脉窦或小梁网硬化一一房水回流受阻2、拮抗扩瞳作用：3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。氨甲酰甲胆碱： 激动M受体，产生 M作用一一对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高一一

6、用于手 术后腹胀气和尿潴留。三、N胆碱受体激动药烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体,也能作用于N2受体，还可作用于 CNS,毒性大，无临床应用价值。第二节胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到制一一Ach在体内堆积，维持时 间更长一一类似胆碱能 N兴奋时的M样作用和N样作用。根据其与胆 碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复 ,难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。三、胆碱酯酶(一)性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。真性胆碱酯酶：ACHE ,存在于胆碱能

7、神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内一一特异性水解Ach ;假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶( BuCHE)存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆一一水解 苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。(二)结构特点：活性中心有两个能与 Ach结合部位1)带负电荷的阴离子部位一一和Ach的季胺阳离子结合；2)酯解部位一一丝氨酸的羟基构成的酸性作用点、组氨酸的咪口坐林构成的碱性作用点和Ach的C=O通过共价键结合(三)水解步骤1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和AC

8、HE的复合物；2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。二、抗胆碱酯酶药可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药(一)易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine )1、结构特点：(1)季胺类化合物，极性大，脂溶性小一一口服吸收不规则一一sc、im;(2)不易通过BBB 中枢作用不明显；(3)不易透过角膜一一对眼的作用小。2、作用及机理：(1)和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach , Ach水解减少，Ach堆积M样一一胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；N)一一骨骼肌兴奋；(2)直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合一

9、一骨骼肌兴奋；(3)促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；3、作用特点：骨骼肌 胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼、支气管4、临床应用(1)重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂一一骨骼肌呈进行性无力(休息后可恢复)一一肢体无力一一咀嚼吞咽困难一一呼吸肌麻痹，死亡原因：自身免疫性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体一运动终板N2受体下降70-90%处理：紧急im、sc, 15min后症状减轻一般口服给药剂量太大一一抑制太过一一Ach过多一一胆碱能危象一一症状加重疗效不明显可用免疫抑制剂（2）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用一

10、一心率下降一一尤其是在压迫眼球和颈动脉窦等兴奋迷走神经无效时。（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）一一兴奋N2受体。5、禁忌症：（1）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。毒扁豆碱1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解一一棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过 BBB;3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床上主要用其 0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。口比咤斯的明：作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；氢澳酸加兰他敏（强肌片）：本品为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用 比

11、较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。其治疗范 围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神 经根炎等。安贝氯俊（美斯的明，酶抑宁、酶司的明、阿伯农 ）本品为抗胆碱酯酶药，具有抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。主要用于肠胀气及重症肌无 力等。可用于对澳离子过敏、不能耐受澳新斯的明或澳口比斯的明的病人。依酚氯胺（腾喜龙）：对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快一一用于重症肌无力的诊断。（二）难逆性抗胆碱酯酶药一一有机磷酸酯类有机磷酸酯类： 与

12、胆碱酯酶长时间结合， ACHE活性不易恢复，毒性长，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等； 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；1、中毒途径：胃肠道一一误服、被农药污染了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜一一易挥发，脂溶性高一一农药厂工人和使用农药的农民；2、急性中毒机理：有机磷酸酯类结本中有磷原子 +ACHE酯解部位中丝氨酸羟基结合一磷酰化胆碱酯酶一难以水解一一Ach水解少一一突触间隙大量的 Ach堆积一一中毒一一长时间与胆碱酯酶结合 一一胆碱酯酶变性、老化一一失去功能一一及时用胆碱酯酶复活药。3、急性中毒症状及解救措施(1)中毒表现：复杂，Ach作用广泛，症状多样化，轻一一 M

13、症状；中一一M、N症状；重 M、N和中枢NS症状；M样症状：心血管系统：心率J、 BPJ ;胃肠道：平滑肌兴奋一一恶心、呕吐、腹胀、腹泻；呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌T呼吸困难、肺水肿；泌尿系统：膀胱平滑肌收缩一一小便失禁；腺体：分泌T流涎、口吐白沫、汗出；眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；N样症状：交感和副交感神经节的 N1受体和骨骼肌的 N2受体均兴奋N1:交感神经节一一肾上腺素能神经占优势一一心肌收缩、血压、心率T;副交感神经节一一胆碱能神经占优势一一与M样症状相同；N2:骨骼肌兴奋一一肌肉震颤、抽搐；中枢症状：先兴奋一一烦躁不安、澹语；后抑制一一呼吸中枢和血管运动中枢抑制一一呼吸和循环

14、衰竭。(2)解救措施：预防措施：使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；农药生产者易发生慢性中毒经常查血清ACHE活性；急性中毒的解救原则：及早、反复、联合用药A、迅速清除毒物以免继续吸收 ：将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；经口中毒者用1%NaCl 2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味 +硫酸镁导泻，但敌百虫中 毒不能用NaCHO作胃一一敌敌畏毒性更大；眼部中 毒用温水洗。B、对症处理：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品M样症状可改善；大剂量可阻断神经节对N2作用无效+胆碱酯酶复活药(碘解磷定或氯磷定)CNS羊作用部分有效(兴奋)；注意！：合

15、用胆碱酯酶复活药后，机体对阿托品的敏感性T易致阿托品中毒一注意剂量第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药：能使被有机磷酸酯类抑制的 ACHE水活的药物一一解救有机磷中毒碘解磷定一、作用机理：1-属于两类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合一一ACHE游离出来;2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；二、作用特点：1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大一一iv;2、疗效因有机磷酸酯类的不同而异内吸磷、马拉硫磷、对硫磷 敌百虫、敌敌畏 乐果3、骨骼肌 中枢NS植物NS4、与阿托品合用疗效好，两者合用是单用的128倍。氯磷定：1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；2、可以肌注；3、不良反应少，基

16、本上已取代碘解磷定。课后练习题（一）单项选择题1.下列各药中，只兴奋 M胆碱受体的药物是（）A.乙酰胆碱B.氨甲酰胆碱 C.烟碱D.毛果主香碱2.毛果芸香碱对眼睛可出现的作用是（)A.缩瞳，远视B.散瞳，远视C.缩瞳，眼内压升高D.3.治疗闭角型的青光眼宜选用（）缩瞳，眼内压降低A.新斯的明B.毛果芸香碱C.4.毛果芸香碱不具有的作用是（）琥珀胆碱D.乙酰胆碱A.眼内压降低B.骨骼肌收缩C.胃肠道平滑肌收缩D.5.局部使用治疗静光眼的药物是（）腺体分泌增加A.阿托品B.后马托品C.3扁口碱D.新斯的明6.与新斯的明比较，毒扁豆碱主要不同的作用是（）A.抑制胆碱酯酶活性C.有明显的中枢作用7.新

17、斯的明最强的作用是A.兴奋胃肠道平滑肌C.兴奋骨骼肌D.B.D.)B.8.毒扁豆碱点眼有时引起头痛是由于A.眼内压升高B.睫状肌痉挛(C.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体兴奋膀胱平滑肌缩小瞳孔）颅内压升高9.用新斯的明治疗重症肌无力时病人产生胆碱能危象则表示D. 颅内压降低（）A.药量不够，应增加药量C.无需应用阿托品对抗10.新斯的明过量可导致B.D.药量过大，应减量或停药无需应用中枢兴奋药对抗A.青光眼加重B.中枢抑制C. 胆碱能危象 D.中枢兴奋.毛果芸香碱缩瞳的机理是（）A.激动瞳孔括约肌的M受体B.激动瞳孔扩大肌的M受体C.阻断瞳孔括约肌的M受体D.阻断瞳孔扩大肌的M受体 TOC o 1-5 h z .下列属于胆碱酯酶抑制剂的是（）A.毛果芸香碱B.琥珀胆碱C. 乙酰胆碱D.毒扁豆碱.阿托品治疗有机磷农药急性中毒时不能缓解的症状是（）A.呼吸困难B.胃肠道平滑肌痉挛C.骨骼肌痉挛D.腺体分泌增加.有机磷酸酯类急性中毒的机理是（）A.直接激动M受体B.持久性地抑制胆碱酯酶C.持久性地抑制单胺氧化酶D.持久性地抑制磷酸二酯酶.急性有机磷酸酯类农药严重中毒的解救是（）A.单用阿托品即可B.单用解磷定即可C.先用阿托品，不能完全控制症状时再加用解磷定D.同时足量使用解磷定和阿托品.有机磷酸酯类急性中毒出现M样作用的