第十九章镇痛药

1、Department of pharmacology LMHChapter 19镇镇 痛痛 药药 P P279279 analgesic drugs概概 述述吗吗 啡啡可可 待待 因因度度 冷冷 丁丁美美 沙沙 酮酮镇镇 痛痛 新新OutlineDepartment of pharmacology LMH Definition Classification躯体痛躯体痛快痛（剧痛）快痛（剧痛）慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）内脏痛内脏痛神经痛神经痛IntroductionExamples of Pain ScalesDepartment of pharmacology LMH缓解疼痛的药物分类：（一）（

2、一）镇痛药：镇痛药：作于作于CNS，不影响意识，不影响意识及其他感觉及其他感觉，缓解，缓解疼痛及不愉快情绪疼痛及不愉快情绪的药物。的药物。 非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药1 1、阿片、阿片生物碱生物碱类镇痛药类镇痛药：吗啡吗啡、可待可待因因2 2、人工合成镇痛药、人工合成镇痛药：哌替啶哌替啶、芬太尼芬太尼美美 美美沙酮沙酮、喷他佐喷他佐辛辛3 3、其他其他镇痛药镇痛药：曲马朵曲马朵 布桂嗪布桂嗪麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药（二）（二）解热镇痛药解热镇痛药（三）（三）其它：其它：局麻药、卡马西平局麻药、卡马西平 （三叉神经痛）（三叉神经痛） 成瘾成瘾性镇痛药性镇痛药阿片类阿片类镇痛药镇痛药Depart

3、ment of pharmacology LMH一、一、阿片生物碱类阿片生物碱类镇痛药镇痛药 Department of pharmacology LMHCut capsule showing latex exuding from cutDepartment of pharmacology LMH罂粟（罂粟（Papaver somniferum）未成未成熟果浆汁的干燥物，含熟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱。多种生物碱。异喹林类化合物异喹林类化合物松弛平滑肌、舒张血管松弛平滑肌、舒张血管Department of pharmacology LMHOpium Once used as medic

4、al in pain killing.The oldest in drug familyDepartment of pharmacology LMHMorphine Epurated from opium Pain killing in medical treatment Breathe difficultyDepartment of pharmacology LMHHeroin Family Snorting the powder.Type 2 Light grey and brownType 3Brown or greyType 4Purely whiteBrown sweetsDepar

5、tment of pharmacology LMHMarijuanaOrigin from IndiaA Forest of Cannabis plant(印度大麻）Department of pharmacology LMH A glance at ecstacy tabletsDepartment of pharmacology LMH阿片受体和阿片肽阿片受体和阿片肽各亚型间具有各亚型间具有60%的同源性的同源性vG-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 阿片受体阿片受体 Opioid receptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOCm, d, km, d, k-RDe

6、partment of pharmacology LMH阿片受体的分布及作用：阿片受体的分布及作用：边缘系统和蓝斑核边缘系统和蓝斑核情绪和精神活动情绪和精神活动 密度最高。密度最高。 痛觉的整合痛觉的整合和感受和感受 密度高。密度高。中脑盖前核中脑盖前核缩瞳缩瞳延髓孤束核延髓孤束核镇咳、呼吸抑制、降压镇咳、呼吸抑制、降压脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动 Department of pharmacology LMH 阿片受体的天然底物阿片受体的天然底物 内源性阿片样物质内源性阿片样物质（opioid peptides） -内啡肽内啡肽脑啡肽脑啡肽强啡肽强啡肽阿片肽

7、阿片肽起着神经递质或神经调质或神经激起着神经递质或神经调质或神经激素样作用，对素样作用，对痛觉、神经内分泌、心血管痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应活动和免疫反应起重要调节作用。起重要调节作用。阿片肽阿片肽Department of pharmacology LMH痛觉信号的传递痛觉信号的传递减少减少P P物物质释放质释放超极化超极化痛觉信号的传递及脑啡肽神经元痛觉信号的传递及脑啡肽神经元Department of pharmacology LMH镇痛作用机制（邹冈） 部位：主要在主要在第三脑第三脑室尾端和第四脑室头端室尾端和第四脑室头端，也有外周和脊髓作用也有外周和脊髓作用 镇痛镇痛机制

8、机制：激动激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的的阿片受体，阿片受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的抑制而产生镇痛作用。模拟内源性阿片肽对痛觉的抑制而产生镇痛作用。Department of pharmacology LMH化学结构化学结构保留四个双键的氢化菲核（环保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C、D）；）；与菲核环与菲核环B相稠合的相稠合的N-甲基哌啶环；甲基哌啶环；连接环连接环A与环与环C的氧桥；的氧桥；环环A上的一个酚羟基与环上的一个酚羟基与环C上的醇羟基上的醇羟基 化学结构及构效关系化学结构及构效关系1、酚羟基氢原子被甲基取代，镇酚羟基

9、氢原子被甲基取代，镇痛作用则减弱（如可待因）痛作用则减弱（如可待因）2、叔胺氮被烯丙基取代，则不仅叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱而且成为吗啡的拮抗镇痛作用减弱而且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳络酮药，如烯丙吗啡和纳络酮吗啡吗啡 morphinemorphineDepartment of pharmacology LMH【Pharmacokinetics】1、口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常、口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常 用用皮下注射皮下注射或椎管内注射给药；或椎管内注射给药；2、约有、约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合的吗啡与血浆蛋白结合,仅有少量药仅有少量药 物通过血脑屏障

10、。物通过血脑屏障。3、肝脏代谢，代谢产物、肝脏代谢，代谢产物吗啡吗啡-6-葡萄糖醛酸活葡萄糖醛酸活 性强于吗啡；性强于吗啡；4、肾排泄，肾功能减弱者或、肾排泄，肾功能减弱者或老年人老年人吗啡吗啡-6-葡葡 萄糖醛酸萄糖醛酸排泄慢，排泄慢，易中毒易中毒。Department of pharmacology LMH1 1、中枢神经系统、中枢神经系统（1 1）镇痛、镇静及欣快感）镇痛、镇静及欣快感 作用作用强强、快快（10min10min就出现）就出现）、长长（6 6小时）。小时）。各种疼痛各种疼痛有效，有效，对对慢性钝痛慢性钝痛 急性锐痛。急性锐痛。选择性高选择性高，不影响不影响意识意识和其他感觉

11、和其他感觉。伴伴有镇静和欣快有镇静和欣快感感（满足感，（满足感，飘飘欲仙飘飘欲仙） 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 是是产生良好镇痛效果的原因之一产生良好镇痛效果的原因之一 造成造成强迫强迫性觅性觅药药的重要原因的重要原因 pharmacological actionDepartment of pharmacology LMH（2 2）抑制呼吸）抑制呼吸 1) 1)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，使呼吸变慢的敏感性，使呼吸变慢 2) 2)抑制脑桥呼吸调整中枢。抑制脑桥呼吸调整中枢。 治疗量：治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，呼吸频率减慢，潮气量

12、降低，通气量通气量减少减少 急性中毒：呼吸频率可降至急性中毒：呼吸频率可降至3 34 4次次/ /分。可用分。可用中枢兴奋剂拮抗。中枢兴奋剂拮抗。 呼吸抑制呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。是吗啡急性中毒致死的主要原因。Department of pharmacology LMH（3）镇咳作用镇咳作用 特点特点 机制机制特点：不产生耐受性。特点：不产生耐受性。机制：兴奋支配瞳孔的副交感神经机制：兴奋支配瞳孔的副交感神经中毒：针尖样瞳孔中毒：针尖样瞳孔强大强大，但易形成耐受性；，但易形成耐受性；可致呼吸道分泌物潴留，阻塞呼吸道。可致呼吸道分泌物潴留，阻塞呼吸道。可能与激动延脑孤束核的可能与激

13、动延脑孤束核的阿片受体阿片受体有关有关（4）缩瞳）缩瞳Department of pharmacology LMH作用于体温调节中枢，改变体温调定点作用于体温调节中枢，改变体温调定点体温体温，但大剂量引起体温升高。，但大剂量引起体温升高。兴奋脑干的化学感受触发区兴奋脑干的化学感受触发区GnRH LH 和和FSH CRF ACTH主要的主要的中枢作用中枢作用:“:“三镇一抑制一致吐一缩瞳三镇一抑制一致吐一缩瞳. （6）其它作用）其它作用 体温调节体温调节 致吐致吐 抑制下丘脑抑制下丘脑Department of pharmacology LMH 子宫平滑肌子宫平滑肌产程延长。产程延长。 输尿管平

14、滑肌输尿管平滑肌肾绞痛。肾绞痛。 膀胱括约肌膀胱括约肌尿潴留。尿潴留。 支气管平滑肌（大剂量）支气管平滑肌（大剂量）诱发哮喘。诱发哮喘。 2、平滑肌、平滑肌(兴奋兴奋)胃肠平滑肌胃肠平滑肌 张力明显张力明显痉孪消化液分泌痉孪消化液分泌中枢抑中枢抑 制所致的便意迟钝制所致的便意迟钝便泌便泌胆道平滑肌胆道平滑肌 奥狄括约肌张力奥狄括约肌张力胆囊内压力胆囊内压力胆绞痛胆绞痛其它平滑肌其它平滑肌Department of pharmacology LMH问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么需与阿托品合用？需与阿托品合用？ 吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆吗啡或

15、哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛而加剧病道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛而加剧病情情 阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排出，对抗吗啡（哌替啶）兴奋平滑肌作用出，对抗吗啡（哌替啶）兴奋平滑肌作用Department of pharmacology LMH3心血管系统 扩张外周血管扩张外周血管 降压降压 降低中枢交感张力，可能出现体位性低血压降低中枢交感张力，可能出现体位性低血压 IPC模拟模拟保护缺血心肌保护缺血心肌 作用于作用于受体而激活受体而激活KATP有关有关 扩张脑血管扩张脑血管 增高颅内压增高颅内压 抑制呼吸，致抑制呼吸，致CO2蓄

16、积。蓄积。 皮肤血管扩张皮肤血管扩张头、颈、面潮红头、颈、面潮红 吗啡促进组胺释放所致吗啡促进组胺释放所致Department of pharmacology LMH4.免疫系统 对免疫有抑制作用，对免疫有抑制作用，停药戒断症状期最为明显。停药戒断症状期最为明显。 表现：表现： 抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子的分泌减少细胞因子的分泌 减弱自然杀伤细胞（减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用）的细胞毒作用 抑制抑制HIV蛋白诱导的免疫反应（吸食吗啡者易感染蛋白诱导的免疫反应（吸食吗啡者易感染HIV的的原因）原因） 其机理与其机理与激动激动受体受体有关有关Department of

17、 pharmacology LMH镇痛：镇痛：各种剧痛、癌症痛各种剧痛、癌症痛使用其它镇痛药无效者。使用其它镇痛药无效者。内脏痛（胆绞痛或肾绞痛）：内脏痛（胆绞痛或肾绞痛）：与阿托品合用与阿托品合用心肌梗死引起的剧痛心肌梗死引起的剧痛：血压正常者（镇痛镇静；血压正常者（镇痛镇静；保护缺血心肌细胞；扩血管）保护缺血心肌细胞；扩血管）注意：久用成瘾，短期使用，诊断未明慎用注意：久用成瘾，短期使用，诊断未明慎用心源性哮喘心源性哮喘 机制：机制：扩张血管；镇静；抑制呼吸。扩张血管；镇静；抑制呼吸。急、慢性消耗性腹泻急、慢性消耗性腹泻 Clinic usesDepartment of pharmacol

18、ogy LMH【Adverse reactions】1、副作用：、副作用：治疗量下出现恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、治疗量下出现恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等疫抑制等2、连续多次给药机体易产生连续多次给药机体易产生耐受性和依赖性耐受性和依赖性耐受性耐受性: : 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 依赖性：依赖性：表现为精神依赖性和躯体依赖性，用药表现为精神依赖性和躯体依赖

19、性，用药1-21-2周就周就可产生药物依赖性，停药后出现可产生药物依赖性，停药后出现精神精神不适和不适和戒断症状，戒断症状，有有强迫性觅药行为强迫性觅药行为等。等。Department of pharmacology LMH戒断症状：戒断症状： 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。Department of pharmacology LMHDepartment of pharmacology LMHDepartment of pharmacol

20、ogy LMHW. JINDepartment of pharmacology LMH成瘾的治疗：替代疗法成瘾的治疗：替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗，单独或联合治疗， 6 6 7 7 天天可基本脱瘾。治疗期间情绪稳定。可基本脱瘾。治疗期间情绪稳定。但其本身也能成瘾但其本身也能成瘾，联合应用，交替使用，各联合应用，交替使用，各3-43-4天天，不出现戒断症状，不出现戒断症状依赖性产生的原因：依赖性产生的原因：脑内蓝斑核：密集阿片及脑内蓝斑核：密集阿片及NANA受体受体吗啡及阿片肽抑制蓝斑核放电，成瘾者放电显著减吗啡及阿片肽抑制蓝斑核放电，成瘾者放电显著减少少成瘾者

21、停用吗啡则蓝斑核放电增加，成瘾者停用吗啡则蓝斑核放电增加，NANA能神经元功能能神经元功能 亢进，戒断症状出现。亢进，戒断症状出现。Department of pharmacology LMH 3 3、急性中毒、急性中毒表现：表现：三大症状三大症状（昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑（昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑 制）制）及血压下降、及血压下降、 紫绀、少尿、体温下降紫绀、少尿、体温下降抢救：抢救：人工呼吸，给氧人工呼吸，给氧 呼吸抑制呼吸抑制用纳洛酮治疗用纳洛酮治疗【Contraindications】 分娩止痛、哺乳妇止痛；分娩止痛、哺乳妇止痛； 支气管哮喘、肺支气管哮喘、肺心病；心病； 失血性休克；失血性休克； 颅内压增高；肝功颅内压增高；肝功能严重减退；能严重减退； 新生儿和婴儿新生儿和婴儿Department of pharmacology LMHHOHOONCH3CH3NOH3COHOcodeine morphineDepartment of pharmacology LMH二、人工合成镇痛药哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼 阿法罗定阿法罗定 美沙酮美沙酮喷他佐辛喷他佐辛 二氢埃托啡二氢埃托啡与吗啡相比：与吗啡相比：依赖性小依赖性小 镇痛作用弱，无明显镇咳