药物代谢相互作用

1、药物代谢相互作用刘晓东一、相互作用事件 药物相互作用可以导致严重的不良反应，中止研究、处方限制和拆出市场等。CYPs 是主要的代谢酶。CYP活性变化改变药物的药物代谢动力学， 引起许多临床上药物相互作用病例。 1 Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和 窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡。 2.氟罗西泮 在正常人中,每日 100 mg

2、氟罗西泮（fluoxetine）连续4天，第四天服用 4mg tizanidine ，结果显示与安慰剂比较， 氟罗西泮使tizanidine 的AUC增加 33倍，Cmax 增加 12-倍， 半衰期 1.5 小时延长到 4.3 小时，伴随药效学如收缩血压(-35 mm Hg), 舒张压(-20mm Hg)显著改变, 尤其是舒张压低于80mm Hg， 达到警戒水平。Fig 1. Mean SD plasma concentrations of tizanidine in 10 healthy volunteers after single oral dose of 4 mg tizanidine

3、 after treatment with placebo or 100 mg fluvoxamine once daily for 4 days. 3. 一些CYPs 活性诱导， 增加药物代谢，降低药物浓度导致治疗失败或增加毒性代谢产物形成的危险。如利福平为典型的药酶诱导剂,增加多种酶的活性, 加速药物代谢, 利福平与阿片类药物-美沙酮合用, 由于加速该药代谢,有70%合用利福平时出现戒断症状,必须增加美沙酮的剂量才能防止戒断症状发生。每天450 mg 利福平治疗6天使nilvadipine的AUC降低97%, 利福平几乎使nilvadipine治疗作用消失.类似如非罗地平, 尼莫地平,尼索

4、地平。二、代谢抑制1 抑制剂的分类 1）快速可逆性抑制剂 2） 慢性可逆性复合物形成（MI-complex） 3）机制性抑制（ Mechanism-Based (Suicide) Inhibition 4）其他1. 快速可逆性抑制剂快速可逆性抑制剂 该类抑制剂快速可逆性地与酶结合，表现竞争性或非竞争性酶抑制特性. 抑制程度取决于底物/抑制剂与酶的结合力,底物/抑制剂浓度。抑制程度用抑制指数（inhibition index）表示。 相应酶的底物。红霉素的去甲基代谢 抑制指数抑制指数: 在有抑制剂和没有抑制剂存在下，内在清除率的比值。 它的大小与抑制剂浓度/抑制常数Ki的比有关。强的抑制剂有唑类

5、抗真菌药物和第一代HIV蛋白酶抑制剂。Ki小与1 Mol/L的抑制剂可以认为是强效的抑制剂。2. 慢性可逆性复合物形成一些药物通过形成光谱可以检测到的，与血红素蛋白结合的非活性复合物。 这些化合物往往是CYP450 的底物，需要代谢形成中间产物，不可逆地与CYP450结合， 结合物物代谢活性， 导致酶活性消失，总有效活性酶降低。N-烷基化类药物，在体外通常在先与微粒体共温孵一段时间后，抑制作用更强。 主要由于这类抑制剂先氧化成亚硝基烃类似物，后者与CYPs分子中的亚铁血红素形成慢可逆性复合物.对于这种机制的抑制剂，导致体外结果低估体内结果。在体外，红霉素等大环内酯类为中等程度的抑制剂,但在体多

6、剂量使用这类药物后，显著抑制tacrolimus，茶碱，环孢素和 特非拉丁的代谢。如血浆中红霉素的峰浓度约为56 Mol/L，低于Ki 值（16194 Mol/L）一般认为红霉素等在体内抑制效应是属于这类机制，而不是快速可逆抑制的。 也可以解释某些抑制剂如地尔硫桌等药物体内外结果的矛盾尽管这种抑制机制是可逆的，但复合物寿命相当长，酶活性的恢复需要一段时间，也可以解释为何有些抑制剂已经消失，但抑制效应仍然存在。胺类化合物CYPs抑制复合物形成=ONRP-450(Nitroso)O=NR(Nitroxide)*ONRH(Hydroxylamine)(Amine)OHNRHHHRNFe -P-450

7、2+ 一些通过慢可逆性酶复合物形成的抑制剂 Nitrogenous compounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，Fenfluamine，Isoniazid，Methadone，Methamphetamine，Nortriptyline，Oleandomycin，Phenmetrazine，Pr

8、opoxyphene，Sulfanilamide，TriacetyloleandomycinNo- Nitrogenous compounds：Isosafrole， Piperonyl butoxide， Piperonal， Safrole， Sesamol，3. 机制性抑制(mechanism inhibiting)一些17-乙炔基取代的类固醇类， 如乙炔雌二醇，乙基羟基二降孕二烯炔酮不可逆地使CYPs 失活， 抑制强度为NADPH和时间依赖性的。这类抑制称之为机制性抑制，又称之为自杀性抑制（Suicide inhibition）。 机制性抑制的机制可能涉及到活性代谢产物形成，后者与酶共

9、价结合，使酶永久失活。在体抑制活性取决于暴露与酶的抑制剂的总量(而不是浓度)，新酶合成的相对速率等。一些机制性的抑制剂 烯基化合物: Allobarbital, Allylisopropylacetamide, Aprobarbital, Ethylene,Fluoroxene Secobarbital,Vinyl chloride。炔基化合物:Acetylene， Ethchlorvynol Ehtynyloestradiol，Norethindrone。 机制性抑制剂与慢可逆性复合物形成的抑制剂，在很多情况下，是难以区分的，当酶复合物寿命过长时，表现类似机制性抑制特性。其他类型抑制剂 药物

10、/化合物 抑制性质 Amantdine 可能改变 CYP450 的合成或降解 7,8-本黄酮 与 CYP450A 类型成复合物 二硫化碳 CYP450 变性和丧失，硫与微粒体蛋白结合诱导脂值过氧化。 四氯化碳 微粒体蛋白丧失，脂质过氧化 西咪替丁 与 CYP450 结合 氯霉素 混合型 环磷酰胺 酶活性部位烷基化，酶变性 Disulfiram 抑制醛基氧化酶， 抑制醇氧化 Ellipticine 强 CYP 450 A竞争性抑制剂 吲哚美辛 CYP 耗竭 MAO inhibitors 抑制 MAO Metyrapone 与 CYP 紧密结合 Parathion 血红素丧失和与 CYP 结合 T

11、ilorone 改变 CYP 转换，可能通过抑制合成或增加降解 三、代谢方面的相互作用 物代谢相互作用类型 :CYP3A4底物间的相互作用, 由于CYP3A4酶特殊性, 在酶分子中存在多个相互独立的底物结合点, 酶与底物间表现由下列类型. 通常可以与两个底物分子结合(可以是相同的,也可以使不同的)正协同作用负性协同部分抑制底物抑制 底物混杂性抑制 途径依赖性效应底物-抑制剂对依赖性的 正协同作用由于第二个分子以协同的方式结合到活性部位, 类似于氧与血红蛋白结合模式，即：由于第一个分子与酶结合后，增加与第二个分子酶亲和力。如该分子为底物，表现为自身激活作用。可以用Hill 方程描述这种关系, 斜

12、率s1, 如用Eadie-Hofstee作图, 呈双曲线模式， 如睾丸酮的代谢存在这种现象 图 1. 在氟哌丁醇（HAL）存在下，睾丸酮（TST）羟化代谢形成速率与底物浓度的Eadie-Hofstee TST, TST+ 10 mol/l HAL, , TST+50mol/l HAL和 TST+100 mol/l HAL V/SV有时同一抑制剂，不同浓度表现不同的特性，如 非洛地平对midazolam的代谢影响，低浓度（小于5mol/l）对底物的代谢有促进作用，而高浓度则呈抑制作用. 图 2. 非洛地平对1-羟基 midazolam(1-OH MDZ)形 成的影响。斜率由MDZ为5 mol/l

13、 时的1.3 增加到50 mol/l MDZ 50 M的5.2。 MDZ的浓度分别为 5( ) 10（）和50 mol/l（）。 其他：felbamate 促进卡马西平代谢喹尼丁促进双氯酚酸、美洛昔康代谢 -萘黄酮促进睾丸酮代谢作用 负性协同和部分抑制部分抑制是指不完全抑制。竞争性和非竞争性一致的区别在于在调节剂存在时亲和力或产物形成的速率常数是否改变。部分抑制认为是第二个分子结合力降低, 类似于负性协同。在很高的抑制剂浓度情况下，酶仍然有一定的活性图 3. 喹尼丁对淋巴细胞表达的CYP3A4 酶催化睾丸酮羟化代谢产物形成(6- OH TST）的影响。睾丸酮的浓度分别为25(）， 50(),

14、100()和200 mol/l（）. 底物抑制 第二个底物分子与酶结合，导致由酶底物复合物形成形成产物降低，出现抑制现象。在高底物浓度时，可能出现底物抑制作用。例如尼非地平在高浓度时，产物生成受到抑制， 呈现底物抑制现象.Triazolam 1-羟化代谢，在高浓度的Triazolam，产物生成降低，呈底物抑制现象 图4.在喹尼丁存在下,尼非地平(NIF)代谢速率与底物浓度的Eadie-Hofstee 图。喹尼丁浓度分别为0(),1()，20()和100mol/l(). 底物混杂性抑制在无抑制剂时，底物与酶结合呈协同性。 然而在有抑制剂存在时，由于两底物的相互作用，导致剩下的部位的结合力增加。抑

15、制剂分子与酶复合物(SE/ES), MES的结合力增加，由于含有抑制剂-底物-酶复合物是不可逆的，因此，在抑制剂很高浓度时，Vmax 接近于0。如非洛地平和尼非地平对睾丸酮的羟化代谢符合这种规律. 途径依赖性效应 当底物有几种代谢途径时，抑制剂可能抑制一种途径，而激活另一种代谢途径. 1-OH（主要）Midazolam 4-OH(次要）睾丸酮抑制1-OH反应，激活4-OH反应。-萘黄酮激活1-OH反应，抑制4-OH反应Triazolam在体内发生1和4-羟化代谢。Midazolam， 睾丸酮抑制1-羟化代谢，促进4-羟化代谢。 底物-抑制剂对依赖性药物的相互作用的特性呈底物对依赖性的。不同底物

16、对尼非地平在人肝微粒体中氧化代谢的影响。尼非地平的浓度为200 M 四、药酶活性诱导诱导：许多药物诱导代谢酶的活性，加速自身或其他药物代谢。一些药酶活性诱导的化合物分类 例子 Drugs 苯 巴 比 妥 类 , 苯 妥 因 ， 卡 马 西 平 , 孕 烯 醇 酮 -16- 腈 , 利 福 平Triacetyloleandomycin 醇类 乙醇 黄酮类 5,6-苯磺酮 食物添加剂 Butylated hydroxyanisole(BHA) Butylated hydroxytoluene(BHT), Ethoxyquin , Isosafrole 卤代烯烃 2,3,7,8-四氯乙烷-p-二氧芑

17、(TCDD) , 3,3,4,4四氯联苯, 3,3,4,4,5,5-六溴联苯 杀虫剂 DDT(二氯联苯三氯乙烷), 十氯酮, 胡椒 Piperonyl butoxide 多环类芳香烃 3-methylchloanthrene, phenanthrene, chrysene, 1,2, benzathracene and benzopyrene 溶媒 甲苯， 二甲苯 1. CYP450在药物代谢诱导中的作用 代谢诱导一般伴随肝微粒体CYP450含量增加。不同诱导剂对不同的代谢酶作用以及诱导程度不同 不同诱导剂对各种模型药物的代谢诱导作用药物 对照 PB PCN MC ARO 乙基吗啡 13.70

18、.8 16.84.3 24.93.5 6.40.5 9.51.2 氨基比林 9.90.8 13.91.7 9.71.3 7.61.8 13.71.2 Benzphetamine 12.51.2 45.714.0 6.60.7 5.71.1 15.82.7 咖啡因 0.50.1 0.70.1 - 0.50.1 0.60.1 苯并蓖 0.1 0.1 0.1 0.3 - PB. Phenobarbitone, PCN pregnenolone-16-carbonitrile, MC 3-methylcholanthrene, ARO arochlor 1254. 某些诱导剂显示底物的立体选择性 CY

19、P450诱导对S-和R-华法令代谢的影响 诱导剂 R-对映体 S-对映体 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 对照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450诱导的多种亚型形式。每种诱导剂有特异性底物。 苯巴比妥和3-甲胆蒽诱导大鼠肝CYP450底物特异性底 物 PB 诱 导 (CYP2B1) M C 诱 导 (CYP1A1) Benzphetam ine 52 2.5 苯 并 蓖 0.2 3.9 乙 氧 基 香 豆 素 4.1 56 睾 丸 酮 6-羟 化 0.2 0.3 7-羟 化 0

20、.7 1.0 16-羟 化 1.5 0.2 某些诱导剂显示底物的立体选择性 CYP450诱导对S-和R-华法令代谢的影响诱导剂 R-对映体 S-对映体 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 对照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450诱导的多种亚型形式。每种诱导剂有特异性底物。 苯巴比妥和3-甲胆蒽诱导大鼠肝CYP450底物特异性底物 PB 诱导(CYP2B1) MC 诱导(CYP1A1) Benzphetamine 52 2.5 苯并蓖 0.2 3.9 乙氧基香豆素 4.1 56 睾丸

21、酮 6-羟化 0.2 0.3 7-羟化 0.7 1.0 16-羟化 1.5 0.2 CYP450 诱导机制 代谢诱导包括酶的合成，降解，激活因子以及细胞增生等过程CYP 450s 代表性诱导剂 主要的诱导机制 CYP1A1 Dioxin 与Ah受体结合，激活转录 CYP 1A2 3-甲基甲胆蒽 mRNA 稳定 2B1/2B2 本巴比妥 与CAR受体结合, 激活转录 CYP 2E1 乙醇, 丙酮, 异烟肼 蛋白稳定性(in part) CYP 3A1 地塞米松 激活转录 CYP3A 利福平 激活PXR, 激活转录 CYP 4A6 安妥明 PPAR激活转录 2. 诱导剂的分类诱导剂类型 诱导的CY

22、Ps 本巴比妥类 CYP2Bs, CYP2Cs, CYP3A3 利福平-/地塞米松类 CYP3As, CYP2Cs, CYP2Bs 多芳香烃类 CYP1A1, CYP1A2 异烟肼,乙醇类 CYP2E1 安妥明类 CYP4As 苯巴比妥类诱导剂 特点：主要通过激活CAR受体, 增加转录机制，显著增加肝某些CYP450的 m R N A ， 特 别 是 C Y P 2 B 1 和CYP2B2。诱导剂：苯类巴比妥类、苯妥因、DDT、 Phentamethylbenzene、多氯化联(二)苯（PCBs） 和 2-乙酰氨基芴。苯巴比妥类诱导剂诱导大鼠CYP450s活性CYPs 增加倍数 备注 CYP2

23、A1 2-4 也诱导CYP1A1 CYP2B1 50-100 主要诱导酶 CYP2B2 20 CYP2C6 2-4 CYP2C7 20 生长调节 C3A1 10 也被地塞米松和大环内酯类诱导 CYP3A2 10 雄性. 利福平-/地塞米松类 特点：主要通过激活PXR受体， 诱导多种酶和载体的转录。与苯巴比妥类不同的是对CYP3A4的诱导作用CYP2Cs和CYP2Bs。 这类诱导剂也诱导多种载体如MDR1, MRP2的等。诱导剂：由利福平，地塞米松， clotrimazole, ritomavir. 多环芳香烃类诱导剂诱导剂：多环芳香烃类（3-methylcholanthrene，benzopy

24、rene， benzanthracene， phenothiazines， -Naphthoflavone and other flavones ）。植物吲哚类（indoe-3-acetonitrile，indo-3-carbinol, ellipticine）。charcoal-broiled beef, cigarette smoke, crude petroleum, polychlorinated biphenyls(halogenated dibenzo-p-dioxins和halogenated bibenzofurans)与本巴比妥类诱导剂不同的是， 这类诱导剂与细胞浆中Ah受体

25、有关。诱导剂与受体结合， 受体-诱导剂复合物转移到细胞核，诱导mRNA转录。受体-诱导剂复合物与CYP450相应基因的调节因子相互作用。对总的酶活性而言，这类诱导剂的诱导强度不及苯巴比妥类和利福平地塞米松。不同亚型作用不同， 如CYP1A1在正常肝中含量只有2-5%，但使用该诱导剂后，含量可以增加8-16倍乙醇类诱导剂 给实验动物喂乙醇可以引起多种药物的代谢加快，包括乙醇。 类似的药物有imidazole, 异烟肼, 丙酮和pyrazole。 这类物质通过不同机制，诱导CYP450, 主要是诱导CYP4502E1 。安妥明类诱导剂 安妥明为降血脂药物，诱导特异性酶， 该酶的最适合底物是脂类,

26、特别是脂肪酸。安妥明可能是作用于过氧化物酶体增生激活受体(peroxisome profiferator activated receptor, PPAR), 诱导酶的。3. 典型药物 利福平利福平诱导CYPs 活性 利福平为强效的药物诱导剂,具有很强的诱导肠和肝中CYP3A4酶作用, 显著降低CYP3A4底物的血浆中浓度和效应。服用利福平，可以使肝中的CYP3A4表达增加4倍, CYP3A4mRNA增加5-8倍。利福平诱导作用强度与苯妥因和卡马西平相当,如病人在用卡马西平或苯妥因治疗后, midazolam 的AUC下降94%, 用600 mg 利福平后 可使midazolam AUC下降9

27、6-98%，用300 mg 卡马西平2周后, 司伐他汀 AUC降低75%, 用 500 mg利福平5天可使司法他汀的AUC降低87%。利福平诱导CYP3A4酶活性是通过PXR 介导的。利福平与PXR结合并激活PXR。利福平-PXR复合物与RXP形成聚合物， 后者结合到DNA相应的位点上, 增加CYP3A4 mRNA的转录, 导致相应蛋白合成增加。利福平也可以类似的机制诱导其它蛋白的表达， 如利福平也能增加CYP1A1, CYP2C8, CYP2C9, MDR1, MRP2, UGT, 硫酸转移酶,羧酸酯酶等表达。诱导的时间过程S-和R-维拉帕米的平均谷浓度。给利福平前，给利福平期间和停用利福平

28、后S-和R-维拉帕米的平均谷浓度停用诱导剂后，诱导效应的可消失。半衰期约2天。 midazolam为指标研究发现，在用利福平期间，midazolam 的AUC仅为对照的2%，停用利福平4天后，AUC恢复到对照的13%。在给利福平前、每天给450 mg 利福平连续6天后以及停用2周后，3个时间段服用1 mg alprazolam， 比较3次服用 alprazolam 10小时后的血药浓度，结果显示其中值浓度分别为8.4,1.8和7.8 g/l。停用2周后，代谢活性恢复正水平。用可的松为模型药物，利用尿中6-羟基可的松/可的松比值为指标，发现在服用利福平6天达到平台。用泼的松龙为指标发现，2周达到

29、平台， 5天内，诱导效应只达到最大效应的50%。 尼非地平，单次服用1200 mg 利福平8小时后，就观测到显著的诱导效应， 使尼非地平的清除率显著增加。用药途径 口服给药，药物必须通过肠壁和肝脏两个代谢组织。肠和肝中均被诱导，在肠中CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6和CYP3A4 在肠中均有较高的表达，尤其是CYP3A4。尽管利福平能增加静脉给药的消除，但对广泛首过代谢的药物，口服效果最大.。利福平使口服midazolam生物利用度降低96-98%。利福平降低口服非洛地平的AUC，而不影响静脉注射非洛地平的AUC。利福平对静脉注射的维拉帕米，使R-维拉帕米的AUC降低50%，但使口服给药的维拉帕米AUC下降97-98%。诱导剂量似乎每日 300 mg 利福平能过产生显著性诱导作用，接近最大