药物化学PPTPPT课件

1、 目的与要求目的与要求【掌握】吗啡的结构、理化性质和临床应用。【熟悉】镇痛药的分类和作用特点，合成镇痛药的结构和临床应用。【了解】吗啡衍生物的临床应用和结构，镇痛药的构效关系。第1页/共45页镇痛药镇痛药一.镇痛药的介绍二.吗啡及其衍生物三.合成镇痛药四.镇痛药的构效关系第2页/共45页一一. .镇痛药的介绍镇痛药的介绍l疼痛：是作用于身体的伤害性刺激在大脑的反映，也是一种保护性警觉机能。疼痛是一种不愉快的知觉和情绪，一般情况下都需要对患者作镇痛的治疗。第3页/共45页一一. .镇痛药的介绍镇痛药的介绍l镇痛药：指能使疼痛解除或减轻的药物。l镇痛药按作用机制可分两类： 解热镇痛消炎药：抑制前列

2、腺素合成 麻醉性镇痛药：作用于阿片受体l按来源分类 生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药第4页/共45页5一一. .镇痛药的简介镇痛药的简介 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等抑制呼吸 成瘾性和易被滥用第5页/共45页6解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药与镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性第6页/共45页二二. .吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物第7页/共45页二二. .吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物第8

3、页/共45页9发展发展-Timeline1804提取分离得提取分离得吗啡吗啡1847确定分子式确定分子式1927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型C18H22NO3OOHNHO第9页/共45页10结构和命名结构和命名 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物OOHNHO134567891011121314151617. HCl . 3H2ON吗啡喃吗啡喃第10页/共45页11结构特点结构特点 部分氢化菲核(phenanthrene)ONABCDE 五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈

4、整个分子呈 T型型 12345678910第11页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l物理性质： 性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不容。第12页/共45页13（二）理化性质（二）理化性质OOHNHO1. 叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性(pKa 8.0)，能与酸生成稳定的盐，能与酸生成稳定的盐， 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 2. 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性(pKa 9.9)，可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶液成盐溶解，不与溶解，不与NH4OH成盐溶解成盐溶解l

5、化学性质 吗啡为两性物质吗啡为两性物质第13页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l化学性质 具有还原性，易被氧化： 吗啡 光 空气 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光密封保存第14页/共45页（二）理化性质（二）理化性质第15页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l 化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在pH4时较稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 措施：注射液调配为pH35，避光以及防止空气氧化，可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）或稳定剂。第16页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l化学性质 在酸中的加热反应 吗啡 H+阿扑吗啡O脱水重排邻醌化合物其反应过程如下： H+O阿扑吗啡邻醌化合物第

6、17页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l化学性质 在酸中的加热反应 阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。 第18页/共45页（二）理化性质（二）理化性质l化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液 + 中性三氯化铁试液 呈蓝色 盐酸吗啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈蓝紫色 盐酸吗啡+ 钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。第19页/共45页（三）临床应用（三）临床应用l作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛l麻醉前给药l口服有首过效应，宜注射给药第20页/共45

7、页（四）吗啡衍生物（四）吗啡衍生物l目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。 3位羟基的修饰。镇痛药和镇咳药，例如：可待因、乙基吗啡。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。可待因乙基吗啡第21页/共45页（四）吗啡衍生物（四）吗啡衍生物l 吗啡6位醇羟基被酰化、烃化 镇痛作用和成瘾性均增加，例如二醋吗啡（海洛因）。 二醋吗啡第22页/共45页（四）吗啡衍生物（四）吗啡衍生物l17位N原子上的甲基的被烯丙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基取代 镇痛作用减弱，有较强的吗啡拮抗作用。例如：烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮。烯丙吗啡纳洛酮纳曲酮第23页/共45页（四）吗啡衍生物（四）吗

8、啡衍生物l在吗啡的6位和14位之间引入乙烯基桥链 镇痛效果成倍增加。例如：埃托啡、二氢埃托啡、丁丙诺啡。埃托啡二氢埃托啡丁丙诺啡第24页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药u苯基哌啶类u氨基酮类u吗啡烃类u苯吗喃类第25页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯基哌啶类苯基哌啶类l盐酸哌替啶 结构： 化学名： 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 . H ClNOO第26页/共45页典型药物典型药物 ：盐酸哌替啶盐酸哌替啶 化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。 第27页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯基哌啶类苯基哌啶类理化性质 物理性质：白色结晶性粉末，无

9、臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。 化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。 b.水溶液中短时间煮沸不分解，但在酸中易水解。注射剂在pH4时最稳定。 第28页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯基哌啶类苯基哌啶类化学性质 c.与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀；与甲醛-硫酸反应呈橙红色。临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛第29页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药氨基酮类氨基酮类l盐酸美沙酮 结构： 化学式： 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。 临床应用 各种剧烈疼痛 治疗剧烈干咳 二醋吗啡（海洛因）成瘾的戒除治疗 NO

10、. HCl第30页/共45页盐酸美沙酮盐酸美沙酮 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。4第31页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯吗喃类苯吗喃类第32页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯吗喃类苯吗喃类第33页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯吗喃类苯吗喃类l喷他佐辛 结构： 理化性质 物理性质：白色或为褐色粉末，味微苦，可溶于水和乙醇，易溶于三氯甲烷。 第34页/共45页三三.合成镇痛药合成镇痛药苯吗喃类苯吗喃类化学性质 a.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸成盐 b.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄色临床应用 大剂量时拮抗吗啡作用 治疗剧烈疼痛 戒毒治疗第35页/共4

11、5页36四四. .镇痛药构效关系镇痛药构效关系 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。NOO+H第36页/共45页第37页/共45页38三点结合的受体图象三点结合的受体图象 平坦的结构 平坦的芳环 阴离子部位阴离子部位 方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突的空间结构。而烃基突出于平面的前方出于平面的前方受体受体配体配体第38页/共45页第39页/共45页三、内源性阿片样镇痛物质三、内源性阿片样镇痛物质 最早发现的两个脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。它们在脑内分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用。 继脑啡肽