TCI和TIVA(--)

1、TIVA和TCI复旦大学附属中山医院麻醉科李 敏麻醉的发展历史 最早应用于临床的是吸入麻醉药和吸入麻醉技术。早期，吸入麻醉药常被用于社交和娱乐场所，用于增加舞会的气氛。3麻醉的历史回顾n吸入麻醉药nEther（乙醚）n1846年10月16日n地点：MGHn人物nMortonnWarrennAbbott世界首次公开演示的麻醉世界首次公开演示的麻醉吸入全麻药药物名称合成年份使用年份乙 醚15401846笑 气17721842安氟醚19631970异氟醚19651979七氟醚19681990地氟醚59 661988吸入麻醉药到达脑之前需越过的屏障吸入麻醉的缺点1.诱导过程时间长2.诱导阶段可出现兴奋

2、期3.部分吸入麻醉药刺激呼吸道，引起咳嗽和呼吸道分泌物增加4.苏醒过程可出现躁动及恶心5.需要复杂的给药装置静脉麻醉药物和静脉麻醉技术n20世纪30年代开始，静脉麻醉药问世，此后麻醉辅助药也应用于临床，静脉麻醉得到发展n静脉麻醉（Intravenous anesthetics）n巴比妥类：硫喷妥钠n非巴比妥类：Propofol, Etomidate, Benzodiazpam等n肌肉松弛药（Muscle relaxants）n麻醉性镇痛药（Opioid）常用静脉全麻药项 目硫喷妥钠依托咪酯咪达唑仑丙泊酚起用年份1934197219761977起效 (秒) 3015 4530 9015 45作用

3、时间5 103 1210 305 10术后恶心呕吐10 20%30 40%8 10%1 3%理想的静脉麻醉药具备的条件1.溶液稳定2.注射部位无痛，对组织无损伤3.组胺释放少4.起效迅速，在催眠同时具有镇痛作用5.代谢迅速而完全，且代谢产物无药理活性6.人体存在对该药物有效的清除或（和）再分布机制7.对循环和呼吸功能影响小8.停药后药理作用迅速消除，意识完全恢复9.麻醉后不良反应少（恶心、呕吐、谵妄、头痛）历史从静脉麻醉到 TCI时间发明项目发明者1665在狗身上作静脉诱导Christopher Wren(England)1845发明中空的针头Francis Rynd (Ireland)185

4、5发明注射器Alexander Wood (Scotland)1872静脉注射水合氯醛Pierre-Cyprien Or (France)1900sLuer syringe/connector历史从静脉麻醉到 TCI1930s 静脉穿刺输注1960s 药代动力学模型及静脉麻醉药输注方案1980s 计算机控制静脉输注系统1983Schuttler Schwilden首次提到TCI概念1986 丙泊酚上市1990Kenny White发展了TCI理论1996 Diprifusor 上市，TCI泵上市（Graseby 3500、Fresenius Master TCI、 ALARIS IVAC TI

5、VA TCI）21th 带有TCI功能的静脉麻醉工作站（Fresenius Base Primea）全身麻醉的基本要求n意识全部抑制n抑制伤害性刺激所导致的应激反应n提供良好的肌松效果n减轻手术后疼痛 因此，需要联合使用全身麻醉药、麻醉性镇痛药和肌肉松弛药全静脉麻醉（TIVA）n静脉麻醉已从早期的全麻诱导发展到全静脉麻醉n用一种或几种药物，注入静脉足够的剂量产生全身 麻 醉 的 方 法 ， 称 为 全 静 脉 麻 醉 ( T o t a l Intravenous Anesthesia,TIVA)n发展基础是短效静脉全麻药、镇痛药、肌松药TIVA的优缺点优优 点点 缺缺 点点起效迅速给小儿注射

6、有一定的困难患者舒适，乐于接受麻醉维持需要个体化给药无需复杂的给药装置大剂量或重复给药可以导致苏醒延迟给药过量可出现明显的生理扰乱如何实施完美的TIVA1.良好TIVA的标准n满足全身麻醉的基本要求；符合“理想的麻醉状态”的标准n麻醉结束后病人苏醒迅速且过程平稳；病人无烦躁和躁动；术后病人无痛；无其它并发症（如高血压、恶心、呕吐、谵妄和头痛等不良反应）2.实施TIVA对麻醉医生的要求n熟悉各种静脉麻醉药的药效和药代动力学原则n理论联系实际，注意用药的个体化静脉全麻药给药方法1.单次静脉注射2.重复静脉注射3.持续静脉输注n按一定量和速度以微量泵静脉持续输入n目标浓度控制静脉输注（target-

7、controlled infusion,TCI）n快速输入一定量药物，使之迅速“充满”中央室，随后计算药物在房室间的分布、代谢和消除量，并通过与计算机相连的注射泵补充之，以维持需要的血药浓度 药物峰效应分布容积 Vpeak effect (L)达峰效应时间 (min)丙泊酚242.0芬太尼753.6阿芬太尼5.91.4苏芬太尼895.6瑞芬太尼171.6单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间符合持续静脉注射的药物应具备的条件1.治疗指数大，治疗窗较宽2.在治疗范围内无“饱和效应”，即无“封顶现象”3.停药后药物的效应迅速消失4.药物的清除迅速，半衰期短

8、符合以上条件的代表性药物 Propofol, Remifentanil ,Alfentanil 等丙泊酚的药理学特征适合持续静脉输注1.高脂溶性、高代谢率 2.起效快3.作用时间短暂且可预期4.恢复迅速、清醒良好5.不良反应少6.药物分布符合三室模型 00.5 1510抗癫痫作用抗呕吐作用抗瘙痒作用镇静作用麻醉作用丙泊酚的血药浓度（g/ml）丙泊酚的量效关系示意图TCI的定义n静脉麻醉靶控输注（Target-Controlled Infusion,TCI）是以群体药代药效动力学为指导，在计算机的辅助下指导个体用药，通过直接控制血浆、效应位浓度于期望值，从而控制及调节麻醉深度的用药方法为什么使用

9、 TCI基本出发点使静脉麻醉深浅的调节能像吸入麻醉利用标准挥发罐调节那样简单 TCI发展的理论基础n静脉麻醉药的n药物动力学pharmacokineticsn药效学pharmacodynamicsn新的药品pharmaceuticn药代动力学和计算机技术的发展和应用n按体重给药n静脉恒速给药n按血药浓度给药与药效改变同向n按药物作用部位浓度给药与药效更一致药代动力学概念n吸收n分布n消除n排除n半衰期n表观分布容积n转运速率n血药浓度静脉麻醉药物在体内的过程1.分布（Distribution）n药物进入体内后即向全身分布，在血液与各组织器官之间达到动态平衡，可分为一室模型、二室模型和三室模型2

10、.消除（Elimination）n多数药物由肝脏代谢后其代谢产物经肾脏排出。消除方式有零级动力学和一级动力学两种方式药物在血浆内的分布（水箱模型） 三室模型的水箱模式图三室模型的水箱模式图药物的速率常数和半衰期n速率常数（Rate constant）用字母k表示，指单位时间内某房室中药物被清除的百分比n半衰期一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度降低一半所需要的时间。n半衰期为一常数，与初始浓度无关n半衰期分类n分布半衰期t1/2n清除半衰期t1/2药物消除半衰期半衰期数量 药物剩余（%） 药物排除（%） 0 100 0 1 50 50 2 25 75 3 12.5 87.5 4 6.25 93.7

11、5 5 3.13 96.87 半衰期的临床意义n描述药物的消除。单次给药后经过4 5个半衰期，血药浓度降低94 97%n持续静脉恒量输注时，血药浓度持续上升。药物进入体内速度与清除速度达到平衡，此时的血药浓度水平为坪值，即稳态血药浓度（Cpss）。一般持续静脉输注4 5个半衰期后，血浆药物浓度可达到Cpss的94 97%持续输注时量相关半衰期理论n长期以来，人们习惯于以药物清除半衰期(t1/2)来预测持续输注后的苏醒时间n1991年，Shafer发现停止持续输注后药物浓度的下降速度与持续输注的时间有关n1992年，Hughes在前者的基础上提出持续输注时量相关半衰期（Context - Sen

12、sitive Half Time; CSHT）的概念持续输注时量相关半衰期n指停止持续输注药物后，中央室药物浓度下降50%所需的时间 n随药物输注持续时间的延长而增大 n在多房室模型时能很好地描述停药后机体对药物的处置速度常用麻醉性镇痛药CSHT药名t1/2（min）CSHT（min）1 hr3 hr8 hr阿芬太尼111305560芬太尼46225105280苏芬太尼577202545常用静脉麻醉药的CSHT药物名称CSHT（min）1 min1 hr3 hr丙泊酚21015咪达唑仑203050硫喷妥钠575100t1/2和CSHT之间的关系n不同持续输注时间，CSHT不同n输注持续时间越长

13、，CSHT越长nt1/2和CSHT之间无固定关系nCSHT不同于它们各自的t1/2效应部位浓度 效应部位药物浓度不等于血浆药物浓度，效应部位浓度无法测定，只能引出Keo和tkeo概念药物的作用部位n血液不是药物的作用部位。药物的作用部位被称为“效应室”，也被称为“生物相”或“效应位”n临床常观察到药物的作用常发生滞后现象，即药物的血浆浓度达到峰浓度时，药物的效应并未达到最大n常数Ke0是效应室药物清除的速率常数nt1/2Ke0 = 0.693/ke0，是血浆和效应室药物浓度平衡达一半的时间nt1/2Ke0短的药物作用起效快00.511.522.533.544.50204060801001201

14、40160180时间时间(min)浓度浓度(ug/ml)t1/2Ke0 = 10mint1/2Ke0 = 5mint1/2Ke0 = 1min t1/2Ke0对效应室浓度改变的影响TIVA和TCI的药代动力学基础 n目标浓度控制（TCI）系统由计算机根据药物的药代动力学模型和相应的参数计算和控制输注速度,其指导思想源自Kruger-Thiemer提出的BET方案n输注速度 = 负荷量(Bolus) + 消除(Elimination)+转运(Transfer)n八十年代后期Boberts提出的10 8 6方案即是此种给药方法的雏形10 mg/kg/hr8 mg/kg/hr6 mg/kg/hrTC

15、I的类型n按照目标浓度n血浆药物浓度为目标药物浓度n效应室药物浓度为目标药物浓度n按照调节和控制方式n开环TCIn闭环TCI以血浆药物浓度为目标浓度控制输注n负荷剂量(Loading dose)nLD = V1 Ctn维持剂量Q(t)nQ(t) = LD(K10+K12e-K21t+K13e-K31t)以血浆浓度为目标浓度控制输注的特点n血浆浓度迅速上升至设定值n效应室浓度上升相对缓慢n所需效应产生滞后n诱导和维持平稳n术后恢复迅速n适用于老年、体弱、心功能较差的患者以效应室药物浓度为目标浓度控制输注n其负荷剂量略有不同nLD = CtVd(peak effect) nVd(peak effe

16、ct)为效应室峰浓度时的分布容积,它大于V1,小于VssnVd(peak effect) = V1 Cp(initial)/Cp(peak effect)以效应室为目标浓度控制输注的特点n效应室浓度迅速达到设定值n血浆浓度产生明显的超射n迅速产生预期的中枢效应n诱导时间短，预见性强n血浆浓度的超射可能对呼吸循环产生抑制n适用于年轻、体壮、心功能良好的患者效应室目标浓度控制输注与血浆浓度为目标浓度控制输注的比较TCI系统的组成部分VcV2V1药代动力学模型 的种类病人身高、体重、性别、年龄医生选择的用药模式和靶浓度注射泵或输注系统内含药代学程内含药代学程序的微处理器序的微处理器靶控输注的实施靶控

17、输注的实施05010012000510152025303546802时间（时间（ minutes ）输注速率输注速率(ml/h)血药浓度血药浓度(g/ml)计算的血药浓度计算的血药浓度(泵自动计算并显示泵自动计算并显示靶血药浓度靶血药浓度麻醉医生设置麻醉医生设置43215 使静脉麻醉的实施如同转动吸入挥发罐一样便捷使静脉麻醉的实施如同转动吸入挥发罐一样便捷TCI的临床运用nTCI系统只能帮助麻醉医师计算和快速达到所选定的靶浓度。n术中伤害性刺激的变化，病人的反应性变化，都要麻醉医师随时观察，及时调整靶浓度n提前预防性地改变靶浓度来对抗伤害性刺激，比发生伤害性刺激后，机体出现了反应才处理要平稳得

18、多，对机体的干扰和影响也小得多TCI系统如何降低靶浓度计算机所能做的工作就是停泵，然后完全依赖该药在体内的重新分布与代谢靶浓度（ ( ）输注速率（ml/h）用途浓度范围（g/ml） 诱导和插管无术前用药 6 9有术前用药 3 4.5维持麻醉N2O 2 5， 3 7阿片类 2 4， 4 7苏醒且呼吸正常1 2镇静0.5 1，1 2临床常用丙泊酚浓度范围nGraseby 3500泵泵nALARIS IVAC TIVA TCI泵泵同时进行镇静与镇痛靶控输注的麻醉工作站能够考虑到镇静与镇痛药物的协同作用采用的TCI公式预见性与药代动力学稳定性好影响苏醒时间的药代及药效学因素1.与持续输注时间有关2.与

19、持续输注的血药浓度有关，维持输注的血药浓度越高，苏醒时血药浓度需要降低的百分比越大，苏醒时间也就越长3.与量效曲线(Hill曲线)的斜率有关TCI面临的挑战面临的挑战1.群体参数 vs 个体参数2.围术期生理条件的改变(急性失血、血液稀释、体外循环、肝移植等)3.药物相互作用的影响4.麻醉的均衡 (即镇静、镇痛和肌松的协调配合)5.医疗费用的控制 (术中、术后)Propofol-Alfentanil InteractionPropofol-Remifentanil InteractionKurehara K, et al. Propofol Concentration during Maint

20、enance of and Emergence from Propofol/Epidural Anesthesia: Comparison between Younger and Elderly Patient. Masui 2001, 50(5): 501-6n术中维持BIS 50时，Propofol的血浆浓度n老年病人：3.2 1.3 g/mln青年病人：4.3 1.6 g/mln停止Propofol注射前平均血药浓度n老年病人：3.2 1.7 g/mln青年病人：4.0 1.5 g/mln苏醒睁眼时的血药浓度n老年病人：1.5 0.7 g/mln青年病人：1.9 0.8 g/ml如何应对

21、TCI所面临的挑战？1.药代动力学参数的正确选择不同作者所报道的参数均取自于不同人群，使用该参数进行靶控输注的患者应尽可能与对应的人群相匹配2.围术期血流动力学与血容量的稳定维护 血压较大波动 肝脏灌流量 药物清除率 血容量的改变 中央室分布容积 血浆蛋白浓度改变 药物蛋白结合率如何应对TCI所面临的挑战？3.药效的监测与反馈调节 医师参与完成的反馈调节 （开环调节） 系统自动完成的反馈调节 （闭环调节）如何应对TCI所面临的挑战？4.与其他麻醉方式的联合应用： 理论依据 如何应对TCI所面临的挑战？nTIVA和TCI技术建立在短效静脉麻醉药和麻醉辅助用药发展的基础上n新的短效静脉麻醉药和麻醉

22、辅助用药一般价格比较昂贵n这尽管给麻醉管理和病人的苏醒带来方便，但医疗费用增加却是一个现实的问题n能否给出一个解决的方案，可以照顾两个方面n提供一个可控性良好，病员舒适的诱导和维持方法n尽可能降低医疗成本，减轻医疗保险和病人的经济压力（这也是我们应尽的责任）n分析现代TIVA 和TCI的优越性，主要是由于丙泊酚的临床应用n良好的药代动力学和药效动力学特征n苏醒的迅速和完全n术后恶心和呕吐的发生率很低丙泊酚优良的苏醒期特性是TIVA优越性的主要原因是否可以这样认为：只要病人在苏醒前，麻醉由丙泊酚维持，并且吸入麻醉药的作用已经基本消除，那么病人就可以有一个良好的苏醒过程n基于以上思考，可以设计以下

23、方案n“三明治”法n丙泊酚诱导 吸入全麻药前半程维持 丙泊酚后半程维持n硬膜外阻滞（或脊髓麻醉）和全身麻醉的联合应用Iwama H, et al. Propofol dosage achieving spontaneous breathing during balanced regional anesthesia with the laryngeal mask airway. J Clin Anesth 2000; 12(3): 189-95n112名预计进行下肢和下腹部妇科手术病人n采用EPI + LMA进行麻醉n术中保留自主呼吸n采用丙泊酚TIVEn结论n放置LMA时丙泊酚诱导剂量1.5

24、2.0 mg/kgn维持剂量5 mg/kg/hr硬膜外阻滞和全身麻醉的联合应用n硬膜外阻滞明显减少全麻药物的用量n阿片类药物的用量减少n与丙泊酚联合进行TIVA或TCI时，靶浓度明显降低n苏醒质量更高：迅速、无痛、安静；术后PCEA 优点1.避免了疼痛与阿片类药物对丙泊酚药效的干扰2.麻醉均衡 （解决了镇静、镇痛和肌松的平衡）3.降低了麻醉的费用 小 结nTCI技术的发展与应用使静脉麻醉更加安全、方便、高质量nTCI的应用主体是麻醉医师，要求麻醉医师更加全面了解相关药理学知识，仔细观察病人，提高预见性，掌握主动丙泊酚输注综合征丙泊酚输注综合征（Propofol- Infusion- Syndrome , PRIS）临床特点临床特点代谢性酸中毒、多器官衰竭、代谢性酸中毒、多器官衰竭、脂脂血症、肝肿大、横纹肌溶解（伴随的问题，例如高钾血症、肝肿大、横纹肌溶解（伴随的问题，例如高钾血症，肾衰竭）、心力衰竭和血症，肾衰竭）、心力衰竭和 死亡死亡Hatch DJ.Lancet 1999;353:1117-1118Wooltorton