空气净化工艺用水系统与验证+钱应璞

1、1 钱应璞 培训中心兼职教授 药品认证管理中心专家 制药工程专委会委员高级工程师 注册执业药师 2022年7月5日 拉 萨2用户的特定需要用户的特定需要基础设计基础设计执执 行行功能性指标功能性指标技术性指标技术性指标安装确认安装确认 IQ运行确认运行确认 OQ性能确认性能确认 PQDQ设计确认关系3456 7 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,0001,00015 洁净度级别8 静

2、静 态态 (b) (b) 动动 态态级级 别别 最最 多多 允允 许许 粒粒 子子 数数 / m / m3 30.50.5m m5 5m m0.50.5m m5 5m m A A3 5003 5000 03 5003 5000 0 B ( a )B ( a )3 5003 5000 0350 000350 0002 0002 000 C ( a )C ( a )350 000350 0002 0002 0003 500 0003 500 00020 00020 000 D ( a )D ( a )3 500 0003 500 00020 00020 000不作规定不作规定 ( c ) ( c

3、) 不作规定不作规定 ( c ) ( c )9微微 生生 物物 污污 染染 限限 度度 参参 考考 标标 准准 ( a ) ( a ) 级级 别别 空空 气气 样样CFU / mCFU / m3 3沉降碟沉降碟 ( (F F90mm )90mm )CFU / 4 CFU / 4 小时小时 ( b ) ( b )接触碟接触碟 ( ( F F 55mm ) 55mm )CFU / CFU / 碟碟 5 5 指指 手手 套套CFU / CFU / 手手 套套A A 1 1 1 1 1 1 1 1B B10105 55 55 5C C10010050502525D D20020010010050501

4、011roof屋面灯隔热层外墙ceiling天花板送风显热显热潜热潜热return回风送风回风121314151617风门混和段回风初/中效 过滤预热段去湿冷却风机缓冲空段或回风管图中没标表冷器18立式空调箱 H.CC.c19更衣AHU-2 制粒混合区AHU-3 成型区仓储区AHU-4内包装生产区AHU-1正压公共区域AHU-5外包装生产区20配电空压机房纯化水站脱外包粉碎过筛10011002除尘机房称量1003配浆中间站备料湿法制粒10041005沸腾干燥机房100610071008整粒总混安全门外包间缓冲塑料瓶自动包装线1015包衣辅料配浆缓冲包衣1014机房待洗容器存放安全门洁具洗涤洁具

5、洗涤中心洁净容器存放整衣洗衣不合格存放脱外衣更鞋门厅脱外衣穿洁衣鞋手消毒穿洁衣鞋车间管理不合格品处 理检查维修模具素片处理前室压片1013-21011胶囊打光1010-2胶囊充填前室压片1013-1胶囊充填1010-1铝塑包装1012-21012-11009-11009-2铝塑包装颗粒分装颗粒分装暂存间外包装材料标签更衣更鞋洁具洗涤原辅料胶囊壳内包装材料缓冲缓冲空调机房21222324252627过滤原理过滤原理 * 稳定阶段稳定阶段 * 不稳定阶段不稳定阶段 * 空气过滤器的五种效应空气过滤器的五种效应 （拉截效应，惯性效应，扩散效（拉截效应，惯性效应，扩散效 应，重力郊应，静电效应）应，重

6、力郊应，静电效应）2829303132测试范围测试范围:大输液生产线洗瓶机 出口处 - 灌封机层流台测试仪器：悬浮粒子计数器， TDA-2G, 97-11 校 验， 烟雾发生器TDA-4B lite 压差计/风速仪， TSI8388-M-S,98-02校验 房间号： T15-201 测试日期：1998-06-09 测试人： 过滤器尺寸过滤器尺寸 第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm第2号 610 x915x152 mm第8号 610 x610 x152 mm泄漏率合格标准：泄漏率40X19-101人 流 缓 冲 间 (D)2940T19-201二 楼 C 级 区 人

7、 流 缓 冲 间 (E)2321S13-201二 楼 C 级 区 物 流 缓 冲 间 (C)3340T19-202二 楼 C 级 男 更 衣 室2321S20-201二 楼 C 级 区 人 流 缓 冲 间 (E)2122T20-201二 楼 C 级 女 更 衣 室2121T17-202配 制 间 12123T15-202配 制 间 22122T15-201灌 封 间7582U13-104一 楼 电 梯 间5050U13-204二 楼 电 梯 间5050461、垂直单向流（层流）2、上送侧回（层流）47单向流洁净室单向流洁净室回风回风高效空气过滤器高效空气过滤器送风送风48乱流洁净室 回风回风送

8、风送风高效空气过滤器高效空气过滤器空气分配装置空气分配装置辅助夹层辅助夹层49带有前室的压片和胶囊充填间的气流流向 5051525354波动范围室面积 50m2每增加2050m20.52510%RH5增加3505 .5%RH点间距不应大于 2m， 点数不应少于 5 个。5556洁净室洁净室洁净室回风回风回风57 5859q制造环境空气含菌量(1)沉降菌器材 90双蝶培养皿; 普通肉汤培养基测量方法 在待测空间暴露培养基30分钟取出后在37 下培养72小时(应做空自我对照实验)6061独立厂房专用空调系统排风经净化青霉素等高致敏性药品内酰胺生产区分开避孕药强毒微生物区域严格分开* 危险度二类以上

9、。6263q“646566更鞋脱衣外洗手手消毒气闸穿洁净工作衣非无菌生产区进出67686970设变频控制空调系统示意图VFDPE71727374洁净室洁净室回风口回风口75 洁净室洁净室 回风口回风口76M 洁净室洁净室回风口回风口7778798081828384 85化学原料药制 剂水的用途原料药为注射级?在次后处理步骤去除细菌内毒素?国标饮用水适用于工艺?用国标饮用水水应控制内毒素和微生物国标饮用水需要控制微生物？用达到原料药要求的饮用水用微生物指标达到原料药要求的国标饮用水是注射剂吗?注射用水纯化水否是否否否否是是是是86美国药典对纯化水(PW)和注射用水(WFI)的要求 87美国药典对

10、PW 和 WFI的区别8889原水必须符合国家的饮用水标准。90物理方法： 澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子)化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚q制药用水的制备（预处理）9192q制药用水的制备（纯净化）典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；PW的制备可在这一步结束；9394脱盐设备脱盐设备95q制药用水的制备（后处理）典型的后处理方法包括： -反渗透 (PW) -蒸馏 (WFI) -反渗透一般认为可作为注射用水(WFI), 但未使用。9697后处理设备后处理设备98q制药用水的制备（贮存）按最大使用 量设计按平均使用 量设计 99q制药用水的制备（输

11、配）100贮罐与配管系统101验证制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程102GMP对工艺用水系统的要求纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。 GMP 第三十四条103技术管理参数Parameter Rangeq设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ，应

12、考虑源水一年甚至数年的水质数据 。q正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。q最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。104105q典型纯化水系统综合配置图典型纯化水系统综合配置图106注射用水系统107108109110111q双端板蒸馏水冷凝器(有效避免交叉污染)泄漏液112113q典型的注射用水系统图实例114115116117118119120121122123124125126127128q支管路死水段长度为支管路死水段长度为6 6倍管径倍管径q小于直径小于直径D Dq零死水段零死水段1291

13、30q工艺用水泵应具有的能力 泵通常处在系统的最低点； 45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不 积存气体 (SIP)； 可保护性自身排放，但应注意死角；要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数 Re 2000，流速2m/s）状态下正常工作，湍流能 够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系 统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排 尽系统内积水和不积存气体。 131q水系统管壁表面质量的重要性 系统运行过程中的洁净能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蚀的能力 移动金属杂质滞留132133134135136137q不锈钢管道的连接(焊接)人工人工TICTIC焊接焊接( (厚度厚度0 3 mm)0

14、3 mm)138q手工焊接的缺陷139q自动焊接原理 140q自动焊接器材 141q自动焊接器材 142q通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；q全封闭焊接头同时保护内外两侧；q通常不需要填充材料；q可将人为失误减至最少。q自动轨迹焊接的优点自动轨迹焊接的优点143q惰性保护气体纯度对焊接管道的影响氩气保护焊接的变色区 氮气、氢气保护焊缝的变色区144q不锈钢管道的连接(快装卫生连接)q与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子q“中性”费用较低q可互换使用q工业标准,允许在所有OEM设备上使用q垫片材料应为符FDA的要求145q管道的坡度要求 管道安装必须保证所有管内的水都能排净； 坡度

15、一般规定为管长的1% ，对注射用水（WFI)和纯化水（PS）管道均适用； 管内如有积水，必须设置排水点或阀门； 注意：排水点数量应尽量做到最少；146截止阀截止阀浮球阀球阀 蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀147q隔膜阀原理及选用锻造阀体铸造阀体148149钝化后管道表面钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrO CrO CrOCrO CrO CrO CrO CrO CrOCr焊缝无钝化保护层CrO 钝化保护层150151152153M3154155156157158159160161162163164165166 取样测定日期：97.5.18

16、沙沙滤滤器器活活性性碳碳过过滤滤器器离离子子交交换换器器进进口口出出口口进进口口出出口口进进口口出出口口纯纯水水贮贮罐罐蒸蒸馏馏机机料料水水贮贮罐罐调调配配室室水水槽槽 取取样样地地点点检检验验项项目目,仪仪器器123456789污污染染指指示示(SDI5) 氯氯 化化 物物 ( 余 氯 测 试仪,0.1PPM或试液AgNO3试液不得发生浑浊电电导导率率(05s/cm)硬硬度度(铬黑 T 指示液,应 呈兰色)二二氧氧化化碳碳(0.5mg/L)PH 值值(PH 计,5.07.0)总总菌菌落落数数(100CFU/ml,其中大肠杆菌3CFU/ml)重重金金属属不不挥挥发发物物备备注注: :167 取取样样测测定定日日期期：97.5.18蒸蒸馏馏水水， 罐罐配配料料室室洗洗涤涤室室配配料料室室 水水槽槽冷冷却却器器加加热热器器 取取样样地地点点检检验验项项目目 值值6 6. .2 21 16 6. .0 04 46 6. .0 08 86 6. .1 12 26 6. .1 14 46 6. .1 17 7氯氯化化物物合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格硫硫酸酸盐盐合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格钙钙盐盐合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格氨氨合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格二二氧氧化化碳碳合合格格合合格格合