遗传性心律失常PPT课件

1、一般概念与流行病学一般概念与流行病学LQTS，Brugada综合征，儿茶酚胺多形性室速等是遗传性心综合征，儿茶酚胺多形性室速等是遗传性心律失常性疾病。这类患者心脏结构无异常，遗传学上决定着律失常性疾病。这类患者心脏结构无异常，遗传学上决定着VT和和SCD发生的易感性。估计其发生的易感性。估计其发生率在发生率在5/万以下万以下，从定义上这，从定义上这些综合征是罕见病些综合征是罕见病第1页/共103页遗传性室性心律失常遗传性室性心律失常分类分类遗传性室性心律失常可分为两大类：遗传性室性心律失常可分为两大类： 原发性心电疾病原发性心电疾病: : 指无器质性心脏病的一类以心电紊指无器质性心脏病的一类以

2、心电紊乱为主要特征的疾病，包括乱为主要特征的疾病，包括LQTS、Brugada Syndrome、儿茶酚胺敏感性多形性室速、儿茶酚胺敏感性多形性室速、 SQTS、遗传性心脏传导阻滞和婴儿猝死综合征遗传性心脏传导阻滞和婴儿猝死综合征等等致心律失常性心肌病致心律失常性心肌病: : 则是心肌病伴发心律失常，包则是心肌病伴发心律失常，包括致心律失常性右室心肌病括致心律失常性右室心肌病( (ARVC)、扩张型心肌病、扩张型心肌病( (DCM)、肥厚型心肌病、肥厚型心肌病( (HCM)第2页/共103页QT延长综合征延长综合征（LQTS）发病年龄多为发病年龄多为2115岁，女性多见岁，女性多见常有晕厥或猝

3、死家族史常有晕厥或猝死家族史ECG表现为表现为QT延长，异常的延长，异常的TU形态形态特征性特征性TdP部分基因型部分基因型TdP发作与运动有关发作与运动有关发作常呈间隙依赖性发作常呈间隙依赖性（多为成人多为成人）可分为先天遗传性和后天获得性 第3页/共103页先天遗传性先天遗传性LQTS常染色体显性遗传常染色体显性遗传 (Romano-Ward-Syndrome，RWS)主要分为主要分为LQT1，LQT2，LQT3其它少见类型其它少见类型常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传(Jervell and Lange-Nielsen Syndrome, JLNS)JLNS的的QT比比RWS长，易发生长，

4、易发生Syncope和和SCD第4页/共103页先天性遗传性先天性遗传性 LQTS分子遗传学分子遗传学 基因型基因型 基因基因 离子通道离子通道 复极延长原因复极延长原因 针对性针对性治疗治疗 LQT1 KVLQT1 Iks 外向钾流减少外向钾流减少 钾通道钾通道开放剂开放剂 LQT2 HERG Ikr 外向钾流减少外向钾流减少 补钾，补钾，-B Spironolactone LQT3 SCN5A 钠通道钠通道 持续性钠内流持续性钠内流 I类药类药物物 LQT4 Ankyrin-B IP3R 钙内流增加钙内流增加 钙通道钙通道阻滞剂阻滞剂 LQT5 KCNE1 Iks 减少钾外流减少钾外流 钾

5、通道钾通道开放剂开放剂 LQT6 KCNE2 Ikr 减少钾外流减少钾外流 补钾，补钾，-block LQT7 KCNJ2 PIP2结合区结合区 减少钾外流减少钾外流 钾通道钾通道开放剂开放剂 LQT8 Cavl.2 CACNAIC 钙内流增加钙内流增加 钙通道钙通道阻滞剂阻滞剂第5页/共103页获得性获得性LQTS药物性药物性 抗心律失常药物抗心律失常药物 抗组织胺抗组织胺 有机磷农药有机磷农药 口服降糖药口服降糖药 抗生素抗生素 抗真菌药抗真菌药 抗忧郁药抗忧郁药(三环类三环类) 抗精神病药抗精神病药电解质异常电解质异常 急性低血钾急性低血钾 慢性低血钙慢性低血钙 慢性低血慢性低血 慢性低

6、血钾慢性低血钾第6页/共103页后天获得性后天获得性 LQTS分子遗传学分子遗传学获得性获得性LQTS是否真的是是否真的是“获得性获得性”的的? 现在认为，所谓获得性现在认为，所谓获得性LQTS可能就是一些携带沉默突变的先天性可能就是一些携带沉默突变的先天性LQTS患者患者，他们在没有触发因素时无症状，直到某种药物进一步破，他们在没有触发因素时无症状，直到某种药物进一步破坏了复极才有外显症状坏了复极才有外显症状 第7页/共103页QT延长综合征延长综合征（LQTS）基因突变基因突变 心室复极异常心室复极异常药物作用药物作用 离子通道功能异常离子通道功能异常 早期后除极早期后除极代谢异常代谢异常

7、 触发室性心律失常触发室性心律失常第8页/共103页临临 床床 症症 状状不同基因表现型之间或同一基因表现型的临床表不同基因表现型之间或同一基因表现型的临床表现有明显不同现有明显不同绝大多数临床表现来源于最常见的亚型绝大多数临床表现来源于最常见的亚型(LQT1-2)60%基因携带者有症状基因携带者有症状最常见的症状是晕厥、抽搐和心脏猝死最常见的症状是晕厥、抽搐和心脏猝死85%心脏事件与体力活动和情绪激动有关，心脏事件与体力活动和情绪激动有关， 所谓的所谓的“3F”(fight,flight and fright)第9页/共103页临临 床床 症症 状状最近资料显示：在有些基因型，心律失常与最近

8、资料显示：在有些基因型，心律失常与紧张无关；在少数家系，心律失常仅于睡眠紧张无关；在少数家系，心律失常仅于睡眠时发生，这多见于女性患者。可能原因为：时发生，这多见于女性患者。可能原因为：修饰基因的存在，致女性更宜出现症状；或修饰基因的存在，致女性更宜出现症状；或男性患者过早死亡男性患者过早死亡女性患者诊断率高女性患者诊断率高（女性女性QT间期往往较男间期往往较男性要长性要长）第10页/共103页心电图特征心电图特征QT间期延长间期延长QT离散度增加离散度增加T-U波异常和波异常和T波动态变化波动态变化心动过缓心动过缓第11页/共103页正常QTLQT 1LQT 2LQT 3第12页/共103页

9、间隙依赖性尖端扭转性室速间隙依赖性尖端扭转性室速（LQTS）第13页/共103页LQTS 诊断诊断原发性原发性LQTS必须有分子生物学依据，目前靠临床诊断必须有分子生物学依据，目前靠临床诊断如患者如患者QTc0.46秒，并记录到秒，并记录到TdP则可诊断为则可诊断为LQTS，除外了继发因素后可诊断为原发性除外了继发因素后可诊断为原发性LQTS对无心律失常记录及家族史的晕厥患者，其对无心律失常记录及家族史的晕厥患者，其QT处于正处于正常上界，以下将有助于本病的诊断：常上界，以下将有助于本病的诊断：通过反复通过反复ECG检查明确检查明确QT逐渐变化的异常轨迹逐渐变化的异常轨迹重视重视QT间期长度及

10、注意间期长度及注意TU段的形态；段的形态； 左胸及肢体导联出现两左胸及肢体导联出现两种形态的种形态的T波或双峰波或双峰T波，尤其大于波，尤其大于1515岁且无高血压和心脏病者岁且无高血压和心脏病者常染色体遗传者，观察其它家族成员常染色体遗传者，观察其它家族成员ECG可发现异常可发现异常动态心电图虽不一定捕捉到动态心电图虽不一定捕捉到TDP，但可发现早搏后，但可发现早搏后T波改变波改变第14页/共103页LQTS 诊断诊断运动试验运动试验 对临界对临界QT间期患者诊断价值尚不能确间期患者诊断价值尚不能确定：定：1)运动试验强调运动对运动试验强调运动对QT间期改变的影响，包间期改变的影响，包括在休

11、息状态即括在休息状态即QT间期延长的患者；间期延长的患者；2)QT间期的间期的改变随基因型的不同而不同；改变随基因型的不同而不同；3)运动试验很少能诱运动试验很少能诱发心律失常发心律失常电生理检查电生理检查 目的仅为排除其它种类的心律失常目的仅为排除其它种类的心律失常或利用特殊导管来记录或利用特殊导管来记录EAD现象现象异丙肾上腺素异丙肾上腺素 诱发心律失常，但其诊断准确性诱发心律失常，但其诊断准确性还不太清楚还不太清楚第15页/共103页LQTS诊断标准诊断标准得分得分心电图心电图 QTc3 480ms2 460-470ms1 450 (men)1 尖端扭转性室速尖端扭转性室速2 T 波改变

12、波改变1 T 波切迹波切迹（三个导联上）（三个导联上）1 相对于年龄心动过缓相对于年龄心动过缓0.5临床临床 晕厥晕厥 与紧张有关与紧张有关2 与紧张无关与紧张无关1 先天性耳聋先天性耳聋0.5家族史家族史 家族成员确定有家族成员确定有 LQTS1 家族成员家族成员 30 岁前无法解释猝死岁前无法解释猝死0.5计分：计分： 1 分分=低度可能性；低度可能性；2-3 分分=中度可能性； 中度可能性； 4 分高度可能分高度可能 第16页/共103页LQTS治疗治疗治疗方面迄今尚无长期随机研究报告，所有治疗方面迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性推荐的原发性 LQTS 治疗方法均来源于临床治疗

13、方法均来源于临床经验和非对照性研究经验和非对照性研究 受体阻滞剂受体阻滞剂基因为基础的药物治疗基因为基础的药物治疗LCSD起搏器起搏器ICD第17页/共103页 受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗仍是治疗仍是治疗LQTS第一线药物第一线药物明显降低死亡率明显降低死亡率(治疗死亡率为治疗死亡率为6%)仍有仍有25%病例发生晕厥等症状病例发生晕厥等症状治疗后发生治疗后发生SD的机率为的机率为10%/5年年剂量应最大化剂量应最大化(运动试验运动试验HR 130次次/分分)所有所有均有效，心得安最常用均有效，心得安最常用不应突然停药不应突然停药心动过缓或窦性静止心动过缓或窦性静止+起搏治疗起搏治疗第18页/

14、共103页左侧心脏交感神经节阻断左侧心脏交感神经节阻断（LCSD）左侧星状神经节切除术、左侧颈胸交感神经节切除左侧星状神经节切除术、左侧颈胸交感神经节切除术以及左侧胸腔后部交感神经节切除术术以及左侧胸腔后部交感神经节切除术对对阻滞剂耐药的患者采用阻滞剂耐药的患者采用LCSD可降低心律失常发可降低心律失常发生的危险性，但这类患者生的危险性，但这类患者交感神经节切除术后交感神经节切除术后6年的年的猝死率仍为猝死率仍为8%手术强化了手术强化了阻滞剂的作用或同时阻断了阻滞剂的作用或同时阻断了肾上腺素肾上腺素能通路，对不愿服用能通路，对不愿服用阻滞剂或阻滞剂或阻滞剂的患者外科阻滞剂的患者外科手术特别有益

15、手术特别有益第19页/共103页基因为基础的药物治疗基因为基础的药物治疗钠通道阻滞剂治疗钠通道阻滞剂治疗LQT3升高血钾浓度治疗升高血钾浓度治疗LQT2Nicorandil (ATP敏感敏感K+CN 开放剂开放剂)治疗治疗LQT1 特异基因治疗特异基因治疗?第20页/共103页起搏治疗适应症起搏治疗适应症 受体阻滞剂治疗引起心动过缓受体阻滞剂治疗引起心动过缓 受体阻滞剂治疗症状持续存在受体阻滞剂治疗症状持续存在(较快频率的起搏较快频率的起搏可降低可降低QT间期间期)房室阻滞房室阻滞 (HERG基因纯合子基因纯合子)存在间隙依赖性心律失常存在间隙依赖性心律失常(Pause-dependent)

16、第21页/共103页起搏治疗防止尖端扭转性室速起搏治疗防止尖端扭转性室速先天性先天性LQTS (LQT2和和LQT3)的的TDP常为间隙依赖性常为间隙依赖性防止间隙的起搏方法可降低防止间隙的起搏方法可降低TDP发生率发生率Rate smoothing 功能常用于防止心率突然变化功能常用于防止心率突然变化起搏起搏低限频率为低限频率为80次次/分分，心律失常高危期需更快的频，心律失常高危期需更快的频率率主张主张双腔起搏双腔起搏更好更好(尤其是应用间隙预防起搏程序时尤其是应用间隙预防起搏程序时)长时间快速起搏长时间快速起搏(100-140/分分)有可能导致有可能导致起搏性心肌起搏性心肌病病 第22页

17、/共103页 植入双腔起搏器治疗间隙依赖性植入双腔起搏器治疗间隙依赖性TdP第23页/共103页ICD治疗治疗ICD常常用在其它治疗方法无效的患者常常用在其它治疗方法无效的患者ICD可有效预防猝死的发生，但是否应对所有的可有效预防猝死的发生，但是否应对所有的LQTS患者使用患者使用ICD尚有争议。研究表明，尚有争议。研究表明，只有只有17%的患者应首选的患者应首选ICD治疗治疗ICD并发症：如反复多次的放电问题，电击后长并发症：如反复多次的放电问题，电击后长间隙等会加重心律失常的发作间隙等会加重心律失常的发作以置入双腔以置入双腔ICD为最合适为最合适第24页/共103页ICD治疗先天性治疗先天

18、性LQTS第25页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS建议建议I类类1、建议诊断、建议诊断(临床和临床和/或分子或分子)为为LQTS患者，患者，修正生活方式修正生活方式。(证据水平证据水平B)2、建议临床诊断为、建议临床诊断为LQTS患者患者(如出现延长的如出现延长的QT间期间期)应用应用阻滞剂阻滞剂。(证据水平证据水平B)3、既往有心跳骤停的、既往有心跳骤停的LQTS患者，预计良好功能状态生存期超过患者，预计良好功能状态生存期超过1年，建议植入年，建议植入ICD联联合应用合应用阻滞剂阻滞剂。(证据水平证据水平A)IIa类类1、分子学分析为、分子学分

19、析为LQTS和正常和正常QT间期患者，间期患者，阻滞剂能有效减少阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平证据水平B)2、虽然服用、虽然服用阻滞剂，但仍有过晕厥和阻滞剂，但仍有过晕厥和/或或VT的的LQTS患者，预计良好功能状态生存期患者，预计良好功能状态生存期超过超过1年，植入年，植入ICD并继续应用并继续应用阻滞剂能有效减少阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平证据水平B)第26页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTSIIb类类1、LQTS患者，在接受患者，在接受阻滞剂治疗期间，出现晕厥、阻滞剂治疗期间，出现晕厥、TDP或心跳骤停，可考虑左心脏或心跳骤停，可考

20、虑左心脏交感神经切除。交感神经切除。(证据水平证据水平B)2、分类上可能相关的较高心跳骤停危险患者，如、分类上可能相关的较高心跳骤停危险患者，如LQTS 2和和LQTS 3，良好功能状态生，良好功能状态生存期超过存期超过1年，可考虑植入年，可考虑植入ICD和应用和应用阻滞剂预防阻滞剂预防SCD。(证据水平证据水平B) 即使在遗传亚型确认之前，在即使在遗传亚型确认之前，在LQTS患者患者QT间期被确认为心脏事件间期被确认为心脏事件(晕厥，晕厥，SCD)的最的最强预测因子，现在仍然是这样。在基因未定型的家族成员，正常的强预测因子，现在仍然是这样。在基因未定型的家族成员，正常的QT间期预示预后好。间

21、期预示预后好。QTc超过超过500ms(相应于在受影响基因定型个体中相应于在受影响基因定型个体中QTc的的1/4上限上限)，确认为患者在，确认为患者在40岁前出现症状的危险性最高。岁前出现症状的危险性最高。Jervell LangeNielsen综合征和其他纯合子综合征，综合征和其他纯合子综合征，及与并指相关的及与并指相关的LQTS患者，均为高危险。患者，均为高危险。 从从SCD复苏的患者有一个预后特别凶险，出现另一次心脏骤停的相对风险是复苏的患者有一个预后特别凶险，出现另一次心脏骤停的相对风险是12.9。在。在LQT综合征患者的晕厥原因常是严重的室性心律失常，尽量其他原因也可发生。综合征患者

22、的晕厥原因常是严重的室性心律失常，尽量其他原因也可发生。第27页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS生活方式的变化生活方式的变化所有受所有受LQTS影响的患者都要影响的患者都要避免竞争性运动避免竞争性运动。对于。对于LQT1患者，游泳应患者，游泳应该被特别限制或者在监视之下去进行。对于该被特别限制或者在监视之下去进行。对于LQT2患者应该避免听觉刺激，患者应该避免听觉刺激，特别是在睡眠期间特别是在睡眠期间(避免在晚上电话和警钟避免在晚上电话和警钟)。所有的。所有的LQTS患者应该患者应该避免避免延长延长QT间期的药物和排钾排镁的药物间期的药物和排钾排

23、镁的药物。第28页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS遗传学分析遗传学分析遗传学分析对确认所有的遗传学分析对确认所有的LQTS家族突变携带者是非常重要。一旦确认，家族突变携带者是非常重要。一旦确认，对于对于LQTS基因缺陷的静息携带者，可以应用基因缺陷的静息携带者，可以应用阻滞剂治疗去预防威胁生阻滞剂治疗去预防威胁生命的心律失常命的心律失常。而且，静息突变携带者应该接受遗传学的咨询，了解遗传。而且，静息突变携带者应该接受遗传学的咨询，了解遗传到后代的危险性。到后代的危险性。在在LQTS患者，遗传学分析是有益于危险分层和作出治疗选择。尽管遗传患者，遗传

24、学分析是有益于危险分层和作出治疗选择。尽管遗传学分析尚没有被广泛应用，尝试应用在学分析尚没有被广泛应用，尝试应用在LQTS患者是可取的。患者是可取的。第29页/共103页LQTS的的RFCA治疗治疗?LQTS患者能否采用患者能否采用RFCA治疗，很有争议，治疗，很有争议，至今尚未有大样本研究报道，无论先天性或至今尚未有大样本研究报道，无论先天性或获得性获得性LQTS患者患者第30页/共103页LQT标测与消融研究标测与消融研究Hassaguerre等报道等报道4例例LQTs采用采用RFCA其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤触发室速和室颤的室早触发室

25、速和室颤的室早4例分别起源于例分别起源于Purkinje系统或起源于系统或起源于RVOT平均随访平均随访17 17个月，无一例再发生有症状个月，无一例再发生有症状室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生LQTs的射频消融的射频消融Michel Hassaguerre, et al. Circulation 2003; 108: 925-928第31页/共103页LQTs的射频消融的射频消融n我科目前完成我科目前完成3例具备触发因素的例具备触发因素的LQTs导管消导管消融融2例室早触发多形性室速例室早触发多形性室速(TDP)1例例ILVT触发室颤触发室颤

26、第32页/共103页隐匿性隐匿性LQTs：室早触发：室早触发TDP女性，女性，23岁岁反复发作晕厥半年反复发作晕厥半年排除器质性心脏病排除器质性心脏病基线基线ECG：N肾上腺素激发试验：肾上腺素激发试验：+2006年年9月手术月手术Array2006-1-252006-1-25第33页/共103页步骤步骤静滴异丙肾诱发室早静滴异丙肾诱发室早逆行法置入逆行法置入Array于左室于左室标测窦性激动下的标测窦性激动下的LBB静滴异丙肾诱发室早静滴异丙肾诱发室早标测室早标测室早导航消融导航消融静滴异丙肾诱发静滴异丙肾诱发第34页/共103页h异丙肾诱发出单形性室早异丙肾诱发出单形性室早第35页/共10

27、3页窦律下标测窦律下标测LBB第36页/共103页PVC标测标测第37页/共103页消融策略消融策略第38页/共103页短短QT综合征及其诊断标准综合征及其诊断标准短短QT指指QT间期短于正常范围。按有无确切原因间期短于正常范围。按有无确切原因, 可分为继发性短可分为继发性短QT和特发性短和特发性短QT。前者指短。前者指短QT有明确的原因有明确的原因, 后者指通过现有检查手段未能发现后者指通过现有检查手段未能发现短短QT的原因者的原因者对于特发性短对于特发性短QT伴有心律失常者，称为短伴有心律失常者，称为短QT综合综合征征目前多根据经验以目前多根据经验以Bazett心率校正的心率校正的QT间期

28、间期(QTc)300ms判为短判为短QT也有人认为以实测也有人认为以实测QT间期间期300ms为短为短QT间期间期的标准更为可取的标准更为可取第39页/共103页临床表现临床表现 短短QT综合征轻者无任何症状，或仅有心悸头晕，综合征轻者无任何症状，或仅有心悸头晕，重者晕厥和猝死重者晕厥和猝死临床表现主要取决于所并发心律失常的类型。文临床表现主要取决于所并发心律失常的类型。文献报道的心律失常从缓慢心律到快速心律失常均献报道的心律失常从缓慢心律到快速心律失常均有发生有发生短短QT综合征多有家族史综合征多有家族史,偶见散发病例。同一家偶见散发病例。同一家系中男性和女性成员均可患病，提示为常染色体系中

29、男性和女性成员均可患病，提示为常染色体显性遗传显性遗传 第40页/共103页心电图类型心电图类型 心电图表现类型至少可分为心电图表现类型至少可分为3型型：A型型ST段与段与T波均缩短，同时有波均缩短，同时有T波高尖，易发波高尖，易发房性和室性心律失常房性和室性心律失常B型型以以T波高尖和缩短为主，波高尖和缩短为主， ST段改变不明显，段改变不明显，以伴发房性心律失常为主以伴发房性心律失常为主C型型以以ST段缩短为主，段缩短为主，T波缩短不明显波缩短不明显,以室性以室性心律失常为主要表现心律失常为主要表现第41页/共103页三种类型短三种类型短QT心电图心电图 A （ST-T） B（T） C（S

30、T）第42页/共103页遗传及离子通道基础遗传及离子通道基础 SQTS为多基因遗传性疾病，发病机制为三种致为多基因遗传性疾病，发病机制为三种致病基因突变病基因突变HERG基因的基因的N588K突变，突变，突变导致突变导致Ikr电流电流的增大的增大KCNQl基因的基因的V307L突变，突变，突变导致突变导致Iks电流电流的增大的增大KCNJ2基因的基因的D172N突变，突变，突变导致突变导致Ikl电流电流的增的增大大SQTS可有不同的心电图与临床表现类型。可有不同的心电图与临床表现类型。Priori等将此等将此3类基因缺陷分别称为类基因缺陷分别称为 SQT1 ， SQT2， SQT3第43页/共

31、103页 短短QT综合征的治疗综合征的治疗 分为现症者的治疗与后代的治疗分为现症者的治疗与后代的治疗现症者的治疗目标在于延长现症者的治疗目标在于延长QT间期，消除心间期，消除心律失常和猝死危险律失常和猝死危险后代的治疗目标在于矫正异常基因，消除遗后代的治疗目标在于矫正异常基因，消除遗传学基础传学基础第44页/共103页短短QT综合征的综合征的治疗治疗药物：药物：有一项研究在有一项研究在6个个SQTS患者比较了患者比较了4种抗心律种抗心律失常药物氟卡胺、索他洛尔、失常药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效、奎尼丁的效果。只有果。只有奎尼丁可将奎尼丁可将QT间期从间期从290+/-1

32、3延长到延长到405+/-26ms，而其它，而其它3种药物无此作用种药物无此作用ICD：Gaita等先对短等先对短QT综合征的室速和室颤采用综合征的室速和室颤采用ICD治疗，但后发现有较多的不恰当放电治疗，但后发现有较多的不恰当放电消融消融? 郭成军等报道了郭成军等报道了1例短例短QT综合征经导管消融综合征经导管消融第45页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For SQTS遗传学分析遗传学分析遗传学分析可有助于确认短遗传学分析可有助于确认短QT综合征携带者的相关基因突变，然而在遗综合征携带者的相关基因突变，然而在遗传学影响但心电图正常的个体，当前不知道其心脏事件的

33、危险性，到目前传学影响但心电图正常的个体，当前不知道其心脏事件的危险性，到目前为止，由于短为止，由于短QT综合征患者综合征患者数量的限制，其危险性尚不清楚数量的限制，其危险性尚不清楚 因此，遗因此，遗传学分析不能对其危险性分层提供帮助传学分析不能对其危险性分层提供帮助第46页/共103页 遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(ICCD)的发生机制可能为的发生机制可能为结构性和功能性两种，或两者兼有结构性和功能性两种，或两者兼有结构性结构性ICCD通常继发于心脏解剖或者组织学异通常继

34、发于心脏解剖或者组织学异常常功能性功能性ICCD被认为属于原发性的心电疾病，例被认为属于原发性的心电疾病，例如基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或如基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异常功能异常第47页/共103页遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)结构性心脏传导阻滞结构性心脏传导阻滞是由于宏观或微观的解剖结构异常，是由于宏观或微观的解剖结构异常，从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和/或纤维组织侵润和钙化，可分为先天性和遗传性两类或纤维组织侵润和钙化，

35、可分为先天性和遗传性两类功能性心脏传导阻滞功能性心脏传导阻滞的心肌及传导系统没有任何结构、的心肌及传导系统没有任何结构、解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类第48页/共103页结构性心脏传导阻滞结构性心脏传导阻滞(Structural ICCD)遗传性遗传性NKX2-5的突变的突变PRKAG2突变突变LMNA基因突变基因突变某些肌肉营养不良某些肌肉营养不良SCN5A钠通道突变钠通道突变先天性但非遗传性先天性但非遗传性 母亲抗母亲抗Ro/SSA抗体抗体暴

36、露于有毒物质暴露于有毒物质暴露于感染暴露于感染染色体异常染色体异常Lenegre/Lev氏病氏病Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137第49页/共103页功能性心脏传导阻滞功能性心脏传导阻滞(Functional ICCD)遗传性遗传性SCN5A钠通道突变钠通道突变缝隙联接基因突变缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常脂肪酸氧化异常 PRKAG2突变突变LMNA基因突变基因突变先天性但非遗传性先天性但非遗传性 母亲抗母亲抗Ro/SSA抗体抗体暴露于有毒物质暴露于有毒物质Jeroen P.P. Smits etc, Europace (200

37、5) 7, 122e137第50页/共103页遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)编码心脏钠通道的基因编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早至今为止，至今为止，治疗治疗SCN5A突变引起的突变引起的CCD唯一方法是起搏治疗唯一方法是起搏治疗对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研均有重要的价值对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研

38、均有重要的价值第51页/共103页婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡眠的过程中眠的过程中常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变是是4周周1岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的252002年在加拿大和美国的发生率分别为每年在加拿大和美国的发生率分别为每1000例新生例新生儿中儿中0.3和和0.6 Carl E. Hunt, Fern R. Hauck， CMAJ，

39、 2006, Jun,1861-1869第52页/共103页婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）可能可能相关的基因异常相关的基因异常, 包括：包括：编码离子通道蛋白基因突变引起编码离子通道蛋白基因突变引起QT间期延长间期延长 5羟色胺转运系统异常引起脑干病变羟色胺转运系统异常引起脑干病变与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常尼古丁代谢酶的基因异常尼古丁代谢酶的基因异常调节炎症、体温及能量代谢等的基因异常调节炎症、体温及能量代谢等的基因异常第53页/共103页婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（S

40、udden Infant Death Syndrome） 通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏离子通道疾病，包括引起离子通道疾病，包括引起LQT综合征的：综合征的： Na通道通道（SCN5A）异常异常 K通道异常通道异常 据估测，约有据估测，约有510%的的SIDs 与心脏离子通道疾病引与心脏离子通道疾病引起的致命性室性心律失常有关起的致命性室性心律失常有关 Tester DJ, Ackerman MJ，Cardiovasc Res,2005;67;388-396, 第54页/共103页婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infa

41、nt Death Syndrome）目前尚无方法能够预测目前尚无方法能够预测SIDs的发生，因此，也没有证实的早期干预方法的发生，因此，也没有证实的早期干预方法能减少能减少SIDs的发生的发生尽管可以治疗延长的尽管可以治疗延长的QT间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确定定由于由于LQTs在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的改变，因此，对新在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处 Hunt C E. Arch Dis Child 2005;90:48-53第

42、55页/共103页右心室心肌病右心室心肌病(ARVC) ARVC的定义：正常心肌组织逐渐被脂肪组织和纤的定义：正常心肌组织逐渐被脂肪组织和纤维组织所取代，病变主要发生在右室，病人可出现维组织所取代，病变主要发生在右室，病人可出现反复发作的心律失常或猝死反复发作的心律失常或猝死 第56页/共103页ARVC的分子遗传基础的分子遗传基础ARVC是一种常染色体显性遗传性疾病，但有很是一种常染色体显性遗传性疾病，但有很多外显变异和不完全表达，使问题变得更为复杂。多外显变异和不完全表达，使问题变得更为复杂。已明确已明确ARVD的致病基因为位于的致病基因为位于1q42-43的的RYR2，其他与，其他与AR

43、VD相关的基因突变位点已有相关的基因突变位点已有7个，分别被定位于第个，分别被定位于第2、3、6、10、14、17号号染色体上。但确切的基因异常尚未被认识染色体上。但确切的基因异常尚未被认识 第57页/共103页第58页/共103页ARVC的药物治疗的药物治疗对对ARVC本身无特效药物治疗本身无特效药物治疗抗心律失常药物抗心律失常药物SotalolPropafenoneAmiodarone第59页/共103页ARVC室速的导管消融室速的导管消融ARVC室速折返环与心梗后室速折返环相似，环室速折返环与心梗后室速折返环相似，环路包括：出口、内环、外环和峡部及周围心肌组路包括：出口、内环、外环和峡部

44、及周围心肌组织织标测方法与射频消融标测方法与射频消融折返环路大多位于右室流出道和三尖瓣环下侧折返环路大多位于右室流出道和三尖瓣环下侧部，消融该区较其他部位易成功。研究表明，灶部，消融该区较其他部位易成功。研究表明，灶性病变者以隐匿拖带方法指导消融成功率高性病变者以隐匿拖带方法指导消融成功率高ARVC为进展性疾病，长期随访室速可能复发或为进展性疾病，长期随访室速可能复发或出现新的室速出现新的室速第60页/共103页Incessant VT-12LEAD-ECG第61页/共103页IIIV1V5V6HISdHISpABLpABLdStimulation=480msPPI=468msTCL=488m

45、sDPEntraiment第62页/共103页CARTO系统电压标测：系统电压标测：心动过速出口位于右心室心动过速出口位于右心室流入道下壁偏后处流入道下壁偏后处第63页/共103页IIIV1V5V6HISdABLpABLdTachycardia termination during RFCA第64页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For ARVCI类类ARVC患者伴持续性患者伴持续性VT或或VF，接受长期最佳内科治疗，接受长期最佳内科治疗，预计良好功能状态生存期超过预计良好功能状态生存期超过1年，建议年，建议ICD植入预防植入预防SCD (证据水平证据水平B)I

46、Ia类类1ARVC伴病变广泛者，包括伴病变广泛者，包括LV受累，一个或者多个受累，一个或者多个家庭成员有家庭成员有SCD的发生，或者没有诊断的晕厥，而的发生，或者没有诊断的晕厥，而VT和和VF又没有排除作为晕厥原因时，又没有排除作为晕厥原因时，ICD植入有效预防植入有效预防SCD，接受长期的最佳内科治疗且预计良好功能状态生存期超接受长期的最佳内科治疗且预计良好功能状态生存期超过过1年年(证据水平证据水平C)2ARVC患者伴持续性患者伴持续性VT或或VF，当，当ICD植入不能被实植入不能被实行时，胺碘酮或者索他洛尔是有效的行时，胺碘酮或者索他洛尔是有效的(证据水平证据水平C)3ARVC患者，最佳

47、抗心律失常药物治疗仍患者，最佳抗心律失常药物治疗仍复发的复发的VT，消融是有益辅助治疗消融是有益辅助治疗(证据水平证据水平C)第65页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For ARVCIIb类类电生理检查可能有益于致心律失常性右室心肌病患者电生理检查可能有益于致心律失常性右室心肌病患者的的SCD危险评估危险评估( (证据水平证据水平C)危险性分层危险性分层致心律失常性右室心肌病患者有伴随左束支阻滞型的致心律失常性右室心肌病患者有伴随左束支阻滞型的室性心律失常的发生，范围从室早到持续性室性心律失常的发生，范围从室早到持续性VTNSVT或或VF不幸的是，不幸的是，SC

48、D常是疾病的首发常是疾病的首发表现表现第66页/共103页儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT多见于儿童多见于儿童( (平均发病年龄为平均发病年龄为84岁岁) )常染色体显性遗传常染色体显性遗传静息心电图正常静息心电图正常( (包括包括QT间期间期) )，但常有窦缓，但常有窦缓运动易诱发运动易诱发VT窦速时：出现房性心律失常及室早窦速时：出现房性心律失常及室早（持续持续 运动运动）单形或两种形态的单形或两种形态的VT多形性多形性VT不能被程序心室刺激所诱发不能被程序心室刺激所诱发第67页/共103页儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT家族性儿茶酚胺敏感性多形性家族性儿茶酚胺敏感

49、性多形性VT，定位于染色体定位于染色体Iq42-q43(常染色体显常染色体显性遗传性遗传)和染色体和染色体Iq31-21(常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传) (J am Coll Cardiol) 30%有有Ryanodine 2型受体型受体(RyR2)基因突变基因突变(Circulation 2001)有报道可有家族性有报道可有家族性CASQ2基因突变基因突变(Circ Res 2002)第68页/共103页 运动诱发的儿茶酚胺敏感性室性心动过速运动诱发的儿茶酚胺敏感性室性心动过速 静息时静息时ECG正常，运动开始时出现房颤正常，运动开始时出现房颤 ( ( A ) ) ，继续运动出，继续运动

50、出现现 多形性室早多形性室早( ( B ) )，运动继续即诱发多形性室速，运动继续即诱发多形性室速( ( C，D ) )第69页/共103页儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT治疗评价治疗评价药物治疗药物治疗阻滞剂首选阻滞剂首选 应达最大耐受剂量，保证窦性心律应达最大耐受剂量，保证窦性心律不超过诱发心律失常的水平。仍有不超过诱发心律失常的水平。仍有10%的猝死率，的猝死率，因此需考虑选择另一些治疗手段因此需考虑选择另一些治疗手段 类抗心律失常药物及胺碘酮可能无效类抗心律失常药物及胺碘酮可能无效有报道，有报道， 阻滞剂在阻滞剂在41%患者可能有效，患者可能有效，22%患患者随访死亡；钠通

51、道阻滞剂难以评价者随访死亡；钠通道阻滞剂难以评价( (Heart 2003) )第70页/共103页儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VTICD治疗治疗必须考虑到，由于必须考虑到，由于“恰当或不适当恰当或不适当”放电所导致的心理紧张，可能导致这放电所导致的心理紧张，可能导致这类患者反复发生室性心律失常类患者反复发生室性心律失常导管消融导管消融标测研究表明，标测研究表明，VT分别起源于左、右心室尖，分别起源于左、右心室尖，RVOT和和LVOT，导管消融，导管消融未成功未成功第71页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVTI类类1、对临床上诊断的、对临

52、床上诊断的CPVT患者，有自发和应激诱发的室性心律失常，患者，有自发和应激诱发的室性心律失常，阻滞剂是适应证阻滞剂是适应证。(证据水平证据水平C)2、对、对心搏骤停后幸存的心搏骤停后幸存的CPVT患者患者，合理预计良好功能状态生存期超过，合理预计良好功能状态生存期超过1年，年，ICD植入联用植入联用阻滞剂是适应证阻滞剂是适应证。(证据水平证据水平C)第72页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVTIIa类类1、对儿童期遗传分析诊断、对儿童期遗传分析诊断CPVT患者，无临床表现，患者，无临床表现，阻滞剂是有效的阻滞剂是有效的。(证据水平证据水平C)2、对接

53、受、对接受阻滞剂治疗，有晕厥和阻滞剂治疗，有晕厥和/或记录到持续性或记录到持续性VT的的CPVT患者，合患者，合理预计良好功能状态生存期超过理预计良好功能状态生存期超过1年，年，ICD植入联用植入联用阻滞剂是有效的阻滞剂是有效的。(证据水平证据水平C)IIb类类对成年期遗传上诊断对成年期遗传上诊断CPVT患者，从来无心动过速的临床症状，可考虑使患者，从来无心动过速的临床症状，可考虑使用用阻滞剂。阻滞剂。(证据水平证据水平C)儿茶酚胺多形性室速表现为在活动或者情绪激动时出现室性快速心律失常，儿茶酚胺多形性室速表现为在活动或者情绪激动时出现室性快速心律失常，在静息心电图却不明显。在静息心电图却不明

54、显。第73页/共103页2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVT遗传学分析遗传学分析遗传学分析可以帮助确认儿茶酚胺多形性室速相关的静息突变携带者，一遗传学分析可以帮助确认儿茶酚胺多形性室速相关的静息突变携带者，一旦确认，静息突变的携带者可以旦确认，静息突变的携带者可以应用应用阻滞剂治疗阻滞剂治疗，减少心脏事件的危险，减少心脏事件的危险，可以接受适当的遗传咨询来评价传给后代的危险性。根据目前知识，遗可以接受适当的遗传咨询来评价传给后代的危险性。根据目前知识，遗传传学分析无助于进一步为先分层。学分析无助于进一步为先分层。第74页/共103页Brugada 综合征综合征晕

55、厥或猝死发生在心脏结构正常者，窦律时心电图晕厥或猝死发生在心脏结构正常者，窦律时心电图显示显示RBBB和和STv1-v3 抬高抬高(外向电流所致外向电流所致)晕厥和猝死由多形性室速或室颤所致晕厥和猝死由多形性室速或室颤所致无无QT延长，与延长，与TDP发作前长短序列不同，很少发发作前长短序列不同，很少发作前有此现象作前有此现象与儿茶酚胺依赖性多形性室速不同，发作前无心率与儿茶酚胺依赖性多形性室速不同，发作前无心率加速现象加速现象2相折返被认为是相折返被认为是Brugada综合征的机制综合征的机制第75页/共103页病因学和遗传学病因学和遗传学该综合征为常染色体显性遗传性疾病，该综合征为常染色体

56、显性遗传性疾病，60有家族有家族史史散发性病例可能与新的基因突变有关散发性病例可能与新的基因突变有关男性患病可能与修饰基因有关男性患病可能与修饰基因有关几种突变与几种突变与SCN5A相关相关(钠通道钠通道)第76页/共103页 A, B分别代表两种不同的突变基分别代表两种不同的突变基 因类型引起的不同的因类型引起的不同的ECG改变改变第77页/共103页Brugada 综合征发病率综合征发病率发病率尚不清楚，与医生认识有关发病率尚不清楚，与医生认识有关占所有意外猝死占所有意外猝死412心脏结构正常者猝死率达心脏结构正常者猝死率达50在南亚在南亚50岁心脏结构正常者该病为猝死最常见原岁心脏结构正

57、常者该病为猝死最常见原因因研究表明，男女患病比例为研究表明，男女患病比例为18 ：13第78页/共103页Brugada 综合征临床表现综合征临床表现典型的综合征为快速多形性室速伴典型的综合征为快速多形性室速伴右束支传导阻右束支传导阻滞及滞及STv1v3抬高抬高，部分病人异常心电图与正常，部分病人异常心电图与正常心电图间隙出现心电图间隙出现多形性室速或室颤引起晕厥，可自然终止，如持多形性室速或室颤引起晕厥，可自然终止，如持续发作可引起猝死续发作可引起猝死该病易误诊为：原因不明、血管迷走神经性晕厥、该病易误诊为：原因不明、血管迷走神经性晕厥、特发性室颤特发性室颤第79页/共103页 Brugad

58、a综合征综合征12 lead ECG第80页/共103页 Brugada-MVT or VF 第81页/共103页 心房起搏、异丙肾和普鲁卡因对心房起搏、异丙肾和普鲁卡因对ST段的影响段的影响第82页/共103页Brugada 综合征诊断综合征诊断根据典型症状和心电图表现可明确诊断根据典型症状和心电图表现可明确诊断(与医生的认与医生的认识程度有关识程度有关)部分综合征患者部分综合征患者ECG正常，可在随访和用正常，可在随访和用Ic类抗心律类抗心律失常药物失常药物(因其他心律失常因其他心律失常)后呈典型改变后呈典型改变鉴别诊断鉴别诊断 1)间隔心肌缺血；间隔心肌缺血；2)心包炎；心包炎；3)室壁

59、瘤；室壁瘤； 4)ARVD：RBBB(窦律时窦律时ECG)/ LBBB(VT时时ECG)自主神经对心电图的影响自主神经对心电图的影响交感神经兴奋使交感神经兴奋使ST段抬高下降段抬高下降 / 副交感神经兴奋使副交感神经兴奋使ST段抬高段抬高加重加重运动和心率变化引起运动和心率变化引起ST段改变个体间差异大段改变个体间差异大第83页/共103页 Brugada 综合症综合症 患者典型心电图表现患者典型心电图表现 A：典型的：典型的Brugada综合征综合征 RBBB+右胸导联右胸导联ST段抬高段抬高 B：1年后典型改变仍在，但年后典型改变仍在，但ST段有所下降段有所下降 C：植入：植入ICD 二年

60、后，二年后，ICD所记录的室颤所记录的室颤第84页/共103页电生理学测试电生理学测试80有症状的有症状的Brugada 综合征综合征一个或两个早搏刺激可诱发多形一个或两个早搏刺激可诱发多形性室速性室速HV延长很少超过延长很少超过70ms10病人有阵发性房颤病人有阵发性房颤窦房结功能正常窦房结功能正常第85页/共103页第86页/共103页电生理诱发的多形性室性心动过速第87页/共103页药物试验安全性？普罗帕酮的致心律失常作用？药物试验安全性？普罗帕酮的致心律失常作用？BS容易并合其它心律失常，应引起注意！容易并合其它心律失常，应引起注意！第88页/共103页Brugada 综合征的治疗综合