精细有机合成第四章

1、第四章第四章 逆合成分析和分子的切断逆合成分析和分子的切断 (5学时， 12.16-12.23)（retrosynthesis, Disconnection） 一、概述（一）、切断内容：（拆开）1、分析：(1) 确定目标分子中的官能团；(2) 用已知和可靠的反应进行切断；(3) 必要时反复切断以便到达易于取得的起 始原料。即：从目标分子出发，通过切断最终得到 原料。 2、合成：要求：(1) 找出原始原料；(2) 在切断的基础上，决定出使用的路线；(3) 制定出由原料到产物的切实可行的路线；必要条件：(1) 要考虑反应进行的具体条件；(2) 控制条件：导向，保护，钝化，活化等。 aBr+CHO+

2、CHOObCHOBrHBrOOHCHOab（二）、切断的注意点：1、切断部位要选择合适；(1) 合成的成功可能性 (2) 副反应尽可能减少b法较好，原料易得CHO MgH2OOHHOOBrOOHOOO水解TMHBr2、合适的切断方法(1) 在接近分子中央处切断；(2) 利用分支点进行切断；(3) 利用对称性；(4) 尽可能在接近环上侧链处切断；3、要在回推到适当阶段将分子切断4、注意反应机理5、切断标记(1) 用S形弯曲线将键连线切断；(2) FGI Functional groups Interchange 官能团转换；(3) FGA Functional groups Addition 增

3、加官能团；(4) TM Target molecule (5) Retro synthesis anti synthesis (6)单箭头表示“ ”合成反应，即从反应物到产物；disconnection 波纹线垂直标在切断的键上，切断后用“ ”表示“逆推”得到“分子碎片”；带电荷的分子碎片称作合成子（Synthon）二、R-X切断 C X (X = O, Cl, S, N)ClClNHClPhOPhOOSClOO1.+H+2.+HCNOH-CNHOHCNNH2HOHHNH2+-CNH+NH2HO+NH3+-CN分为1，1C - X1，2C - X1，3C - X1, 2 C - XNu+NuR

4、NuO CO+H+NuRO1, 3 C-XNu+RO1, 2 C-XNu+RONuOH+OROHO COR三、醇的切断：属 C-C 切断方法很多，多用：(1) 格氏反应；(2) 以炔烃为原料的反应； MgRMgXCH2ORCH2OHRXRCORRCOORRRC-OHRRRCOHHCOORRCHOR(CH2)2OHRRCHOHHORCH-CH2RRRCHOHROROHC CMgBrC2H5MgBrHCCNaNa, NH3(L)HCCHBr - MgCCMgBr2Na, NH3(L)NaC CNaOOHOHOHOH2C2H5MgBr2总结：醇的切断 HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2O

5、NMe2+PhMgXO+HNMe2PhOOHPhOROO+PhMgXOROPhOHPhOOOOFGIFGINOHPhPhNCOOR+2PhMgXNH+COOR+2PhMgXROHRXRCHOR2CORCOOHRCOORRC = CR - ORFGIO伯醇： 增加1个 C， HCHO 增加 2个 C， 四、芳香族化合物切断法(一) F-C反应1. 烷基化 2. 酰基化3. 重排AlCl3Cl+COClAlCl3OZn-Hg浓HCl(二) 其它芳烃的取代反应RX+RX合成子 试剂 R+ RBr + AlCl3 烯+H+RCO+ RCOCl + AlCl3NO2+ HNO3 + H2SO4Cl+ C

6、l2 + FeCl3Br+ Br2 + Fe+SO3H H2SO4+SO2Cl ClSO2OHArN2+ ArN2+ +CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 氯甲基化+CHO CHCl3 + HO Reimer Tie mann Me2NCHO + POCl3 Vismeier Haack CO + HCl + AlCl3 甲酰化 Zn(CN)2 + HCl (三) FGIRRXY1. 还原 Y X 试剂- NO2 - NH2 H2, Pd/C; Sn/浓HCl- COR - CH2OH NaBH4- COR - CH2R Zn/Hg 浓HCl2. 氧化-CH2Cl - CHO U

7、rotropin-CH2R - COOH KMnO4- CH3- COR - O COR RCO3H3. 取代- CH3 - CCl3 Cl2, PCl3- CN - CO2H HO-, H2O NNNN(四) 亲核取代1. 重氮盐的取代MeCNFGIMeNH2FGIMeNO2MeArN2+Z-ArZArNH2HONOZ 试剂HO H2ORO ROHCN Cu(I) CNCl Cu ClBr CuBrI KIAr ArHH H3PO2 / EtOH / H+2. 卤代物的亲核取代ClHNO3H2SO4ClNO2NO2Nu-NuNO2NO2NR2O2NNO2CF3ClO2NNO2CF3ClCF3

8、(R - n -丙基)(五) 次序规则 第一类 -O-, -NR2, -NHR, -NH2 -OH, -OR, -NHCOR -OC=O加快 强活化中等-CH3 (-R) -Ar -X (F, Cl, Br, I)第二类, 致钝基团第三类 -N+(CH3)3, -CF3, -CCl3 -NO2 -CN,-SO3H, -CHO, -COR, -COOH, -COOR,强 钝化CNH2O+-NH3间位定位基邻对位定位基(六) 芳香化合物切断规律： 1、考察官能团之间的相互关系，找到正确 定位基团蒿蒲香酮：aBr+( 错 )b+Cl( 正确定位 )aObOO注意： 第一类定位基为定位基团较好； 较少

9、用第二、三类定位基； 注意合成子的结构特征。 2、应先切断最具吸电子作用的基团， （致钝基团存在，难以引入的其它基团）合成麝香：OMeFGIOHNO2NO2OMeOMe3、在合成中进行FGI，很可能会导致基团的定位效应变化 Me COOH Me CCl3 / CF3 -NO2 NH2 4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入；5、可以先引入，再除去； RRNO2RNH2RNH2X1. HONO2. H3PO2EtOH, H+RXN2HOHCO2HFGINO2OHCOOH加氨基O2NH2NOHCOOHHNH2OHCO2HFGINO2OHCO2HOHCOOHC-N酯化6、找的难导入的取代基，

10、使用它作原料7、找的难导入的取代基的联合体OHCOOHOHCHOCO2HOHCO2HOHClO+O8、尽量避免不必要的反应发生 OEtNO2abOEt(HNO3易氧化氯甲基 )( 好 )abClOEtOEtNO2Cl9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置）(1) 考虑另一异物体的使用CO2HSO2OHMeSO2OHMeSO2NHOFGI (2) OHNO2O2NNO2OHOHn-HeX F - CNO2五、双官能团化合物五、双官能团化合物 C-C键的切断键的切断 （一）1,3一二官能团 1. 一般制备 ( X = H , OH , R , -OR )XOO( X = OR , Cl )( C N

11、)O+OXOO+OOCl酯与酯的缩合混和4种ORO+ORONaOROROO+ROHORRO+ORONaOR(二)、羟基羰基化合物和，不饱和羰基化合物 HOOOHOO+1.羟基羰基化合物 PhOHOO+PPh3PhFGIOHHOHO+HO2. a, b-不饱和化合物CCCOFGICCOHCHHHOC O+C-C = OOCOOHO+H3C - COOHCHOH2CCOORCOOROCHO+CH2COOHCOOCH3COCH3COONaPerkin反应+BrZnCH2COORH3CReformartgky反应（四）、1,5一二官能团化合物 OOOClOO+OOOOCO2Et+OCH2O+OEtOO

12、C(CH2)5COOEtO+EtOCOEtO（五）、1,4一二官能团化合物 OOO+XOCOOEtOCO2EtOOBrO+COOEtOOOOOOBrO+OOOC2H5O2COOCO2C2H5+BrOOOOC2H5OO+BrCO2C2H5O+BrCO2C2H5CH3OOCO2C2H5应采用烯胺法OR2NHH+NR2+ClCO2C2H5OOOO+XO烯胺法PhOHOO+OPhOOHPhO+OPh（六）、1, 6二羰基化合物1. 环己烯断键成二酮 RROORRHO2CCO2HHO2CCO2HHOOCCOOH+OOOCHOCHOO+ORCO3HH2OH+NaIO4CHOO（七）、小结综合实例 1,3

13、1.CHOOHHO+HOHOOHCHOCHO+CH2O2 .3.PhCOOHOPhCHO+CO2HO4.OOOBrO+COOEtO5.PhCO2EtCO2EtPhCO2Et+COEtOEtO6.PhCO2EtPhPhCOOEtCOOEt+BrPhPhPhBrCNFGI1,51.CO2Et+OOCO2EtOOPhCO2EtPhOCO2EtPhOOCO2EtO+PhPhOPhO+HPhO2.3.OOOOCO2Et+OOOOO+OCO2Et+ HCHOFGIHOHOOFGIOCHOO1,5-EtOOCO+CHO迈克尔加成OO8.1,4 1.O+CN2.OOOEtO2CO+ BrOOOHOHO3.HO

14、OHFGIO+EtOOCCOOEt2BrCH2CO2EtOOOHOOH OHOHOCHOHO+ CN-CH2O+HCHO4.小结：Robinson 成环 迈克尔反应制六元环的重要方法，带羰基的环己烯，不用D-A反应 OPhCO2EtPhOCO2EtPhPhOPhPhOPhO+ PhCHOOOFGIOCO2EtO+CO2EtOOOOOO+OOOO+ CH2ON六、六、DA反应的切断反应的切断 D-A+Z(Z)Z = COR, CO2EtCN, NO2, etc.COOEtCOOEtD-AO+COOEtZ(Z)OCOOEtMeOOOMeO+OOFGIMeOOHOMeO+OOHHCO2MeHHHCO

15、2MeHHOHOHCO2MeHD-A+COOMeOCHOO+CHO七、胺的合成与切断七、胺的合成与切断（一）、基本方法：与醚、醇、硫醚的CX切断不同 R NH MeRNH2+MeIR NH2MeIRNHMeMeIRNMe2MeIRN+Me3I-只加入1当量的MeI不行，可继续与仲叔胺争取MeI 尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如：酰卤，醛，酮。可生成：酰胺、亚胺 还原得胺RNH2R COClRNHCH2RRNH2+LiAlH4或NaB(CN)H3RNHR1R2RNHROLiAlH4R2R1OR2R1RN即经过FGI得到胺 NMe2FGINMe2OC-NCOCl + HNM

16、e2BrBrCO2MgSOCl2COClNbaNOC-NCOCl+H2NNC-Nn-BuNH2+ O( 已成功 )( 可用 )FGIFGIabn- Hex CH2FGIn-Hex-CC-N酰胺n-HexCOCl +NONHNFGICOCl+HNMe2NMe2NMe2O（二）、伯胺制备1、通过腈的还原，通常不用酰胺。 适于制苄胺 芳基腈重氮盐芳胺硝基芳烃ArNH2 HONO Cu(I)CNArCNH2, Pd-CH+ArCH2NH2CN-PhClPhCNLiAlH4PhNH22、通过成肟得到含支链的伯胺（芬佛胺，中枢神经药物）F3CNHEtFGIArNHC-NArNH2FGI酰胺OArNOHAr

17、O采用肟，可制备与仲碳相连的伯胺+H2NPhFGIPh+PhNHPhFGIPhNHPhOPhClOPhOHClO3、硝基化合物制伯胺 RCH2NO2H2催化剂MeCNR1R3R2NO2R1R3R2NH2R1R3R2OHR1R3R2NHCOMeHO- / H2ORitter反应R2X, R3XH+R1R3R2N C MeH2OMeOMeONH2FGIMeOMeOCNMeOMeOClMeOMeO+MeOMeONO2MeOMeOCHO+MeNO2HClCH2O +PhFGIPhFGIPhD-A+PhPhCHO + O2NCH3NH2NO2NO2NO2（三）、其它胺1、叠氮 RBrNaN3RN3RNH

18、2LiAlH4H2, Pd-CRNH2OHFGIRN3OH1, 2OR+N3-NaN32、含NH2的试剂Na NH2 OOONH3NHOOKOHEtOHN-K+OOR-BrN-KOONH2NH2NHNHOO+RNH2保护基的利用 HNOH2NOFGINCONCOOO+HOMeOOCHO+COOMe（五）、吗氯贝胺(Moclobemide)的合成吗氯贝胺，又名摩氯苯胺，化学名：N-2-(4 一吗琳基)乙基对氯苯甲酰胺选择性单胺氧化酶-A 的可逆性抑制剂。抗抑郁药Roche公司1989开发，并上市。NHNOClONNOClHONXClHOClClONOHClHOOCH3ClOH2NNOH2NNH2

19、ClH2COCH2ClNOCH2NOH2C CHC NH2OaabFGA(4)(3)(1)(2)FGIClObCl+方法（1）和方法（2）需要用到高沸点的4-（2-氨乙基）吗啉，设备要求较高，且选择性较差，总收率较低，制得最终产品也较难以提纯，且方法（2）步骤较为复杂。方法（3）的工艺也存在收率低、步骤多、后处理等不尽合理等缺点。通过总结比较这三种方法，再参考文献，我设计出更简便可行的方法（4）。总之，方法（4）原料易得、操作方便，反应条件温和，易于达到；中间产物和最终产物的分离纯化容易进行，产品纯度好、收率也较高，适合工业化生产。HONH2HBrNaOHClClONBrClHOHNO+K2C

20、O3NNOClHOBrCH2CH2NH2. HBra. 2 - 溴乙胺氢溴酸盐的合成乙醇胺(122.2 g ,120.8 mL ,2.0 mol) 于10 搅拌下滴加到浓氢溴酸(733 mL ,5.4 mo1) 中,控制温度1015 , 滴毕, 继续搅拌反应1 h , 加入二甲苯400 mL ,升温回流,用分水器分水约515 mL (含少量氢溴酸) 后,水泵减压蒸去二甲苯和过量的氢溴酸。溶液冷却至70 左右,加入冰冷的丙酮(365 mL) ,混和物充分搅拌,使深颜色的固体得到充分浸洗,冷却,抽滤,以冷丙酮(150 mL) 洗涤,抽干,干燥,得白色晶状产物2 - 溴乙胺氢溴酸盐,重358.8 g

21、 ,收率87.6 % 。HONH2HBrBrCH2CH2NH2. HBrb.4 - 氯- N - (2 - 溴乙基) 苯甲酰胺的合成2 - 溴乙胺氢溴酸盐(204.9g , 1.0 mol ) 溶于水(800 mL) 中,在05 剧烈搅拌下,同时滴加对氯苯甲酰氯(192.5 g ,141.0 mL ,1.1 mol) 和氢氧化钠(88.0g ,2.2 mol) 溶于水(1 670 mL) 的溶液,约1.5 h滴毕,自然升至室温,继续搅拌反应1.5 h ,过滤,水洗,抽干,干燥,得白色固体4 - 氯- N - (2 - 溴乙基) 苯甲酰胺,重256.9 g ,收率97.8 %。NaOHClClO

22、NBrClHO+BrCH2CH2NH2. HBrc.吗氯贝胺的合成将4 - 氯- N - (2 - 溴乙基) 苯甲酰胺(210.0 g ,0.8 mol) 、吗啉(87.5 mL ,1.0 mol) ,无水碳酸钾(55.2 g ,0.4 mol) 和甲苯360 mL ,加热搅拌回流反应2 h ,冷却,过滤,滤饼水洗,抽干,再用丙酮(650 mL) 重结晶,过滤,少量冷丙酮洗涤,抽干,干燥,得白色晶体吗氯贝胺,重178.6 g ,收率83.1 %6-8。 NBrClHOHNO+K2CO3NNOClHO八、 烯烃的合成 炔烃的利用 （一）、醇的制备 1、酸（酸性） PhRPhFGIPhRPhOH2PhMgBr+EtO2CR2、卤代烷（碱性），从醇制得伯卤代烃3、Wittig反应 RCH2BrPPh3Ph3P+CH2R碱Ph3P+CHRPh3P+R1O=CHR2PhP+OR1R2Ph3POR1R2Ph3PO+R1R2Cl不能借助于消除反应制成的外式烯都可获得，任一方作为试剂均可，但应考虑其是否易得。 CHO+Ph3P+BuLiBr（二）、炔烃的利用 HC C HNaNH2NH3( l )H C CNa+EtMgBrHC MgBr +EtHHRXOORHRHOHHOHROH消泡表面活性剂萨费诺NaNH2OHO+H+, Hg(II), H2OR1OR1 喹啉Na, NH3 ( l )