第8章核苷酸代谢

1、1生生 物物 化化 学学Biochemistry主讲教师：王卫平主讲教师：王卫平Tel: 82805735E-mail: 2第第 八章八章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides 3核苷酸是核酸的基本组成单位核苷酸是核酸的基本组成单位核苷酸核苷酸O戊糖戊糖POOOHOHOCH2OHOHNNNH2O磷酸磷酸戊糖戊糖碱基碱基4l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式：体内能量的利用形式：ATP, GTPATP, GTPl活性物质的转运体活性物质的转运体: SAM: SAMl组成辅酶组成辅酶:NAD+, FADl作为信号分子作为信号分子: cA

2、MP一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能5二、体内核苷酸来源二、体内核苷酸来源自身合成（主要途径）自身合成（主要途径）食物（次要）食物（次要） 核苷酸不属于营养必需物质。核苷酸不属于营养必需物质。 一般情况下无需补充核苷酸。一般情况下无需补充核苷酸。6 一般情况下无需补充核苷酸。一般情况下无需补充核苷酸。 例外：例外：乳清酸尿症：乳清酸尿症：病因：病因：乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶缺乏。乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶缺乏。 乳清酸不能转为尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。乳清酸不能转为尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。表现：表现：尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。尿中排

3、出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。 治疗：治疗：补充尿嘧啶核苷，每日补充尿嘧啶核苷，每日1-1.51-1.5克。克。7单核苷酸、寡核苷酸单核苷酸、寡核苷酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶）胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）肠胰核苷酸酶肠胰核苷酸酶（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）磷酸磷酸 核苷核苷 碱基碱基 戊糖（或磷酸戊糖）戊糖（或磷酸戊糖） 核苷酶核苷酶（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质 胃酸胃酸小肠小肠（肠吸收，绝大部分又分解）（肠吸收，绝大部分又分解）绝大部分排出体外绝大部分排出体外8核苷酸代谢核苷酸代谢核苷酸的合成代谢核苷

4、酸的合成代谢: : 从头合成从头合成、补救合成、补救合成 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 核苷酸的核苷酸的抗代谢物抗代谢物及临床应用及临床应用核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢9第一节第一节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸10嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP11一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径掌握：途径的名称，部位，原料，关键酶，掌握：途径的名称，部位，原料，关

5、键酶， 抗代谢药物。抗代谢药物。12嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。 （一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成（de novo）1.定义定义13 肝肝( (细胞液）细胞液）是体内从头合成嘌呤核苷酸是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成途径。则无法进行此合成途径。2.合成部位合成部位

6、143 3 合成原料合成原料 天冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、甘氨酸、一碳单位、 COCO2 2、磷酸核糖。、磷酸核糖。1 12 23 34 45 56 67 78 89 9甘氨酸中间站甘氨酸中间站两侧挂一碳两侧挂一碳天上冒气天上冒气地上长谷氨地上长谷氨左上伸出天冬氨左上伸出天冬氨154.4.从头合成过程从头合成过程（ 1 1 ） IMPIMP（次黄嘌呤核苷酸）的合成（次黄嘌呤核苷酸）的合成（ 2 2 ） AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成（ 3 3 ） ATPATP和和GTPGTP的生成的生成“先甜后苦先甜后苦”16R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAM

7、PPRPP合成酶合成酶PRPP（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸NNNHN123456789共计共计11步反应步反应17（ 2 ）AMP和和GMP的生成的生成腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸合成酶合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶IMPIMP脱氢酶脱氢酶GMPGMP合成酶合成酶18AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶AD

8、PATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶（ 3 ）ATP和和GTP的生成的生成195. 5. 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点（1） 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上分子上逐步加原逐步加原子合成的。子合成的。（2）合成需要消耗大量的能量。）合成需要消耗大量的能量。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又的合成又需需1个个ATP20 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为

9、补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（salvage）1.1.定义定义21腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（ APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶2.2.参与补救合成的酶参与补救合成的酶22腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPAD

10、PAMP234.4.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。酸的消耗。l体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓脑、骨髓等只能进行等只能进行补救合成。补救合成。l自毁容貌征（自毁容貌征（Lesch-NyhanLesch-Nyhan): HGPRT): HGPRT缺乏缺乏24（三）（三） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤、氨基酸或或叶酸叶酸等的类似物。等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-

11、 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等25次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构巯基嘌呤的结构26PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRAIMPAMP/GMP=鸟嘌呤鸟嘌呤/次黄嘌呤次黄嘌呤6-MP6-MP6-MP6-6-巯基嘌呤对嘌呤核苷酸的从头合成途巯基嘌呤对嘌呤核苷酸的从头合成途径和补救合成途径的抑制径和补救合成途径的抑制HGPRTHGPRT27甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）抑制嘌呤核苷）抑制嘌呤核苷酸的从头合成途径酸的从头合成途径做为做为叶酸叶

12、酸的类似物，竞争抑制四氢叶酸的生的类似物，竞争抑制四氢叶酸的生成，抑制一碳单位参与的嘌呤从头合成途径。成，抑制一碳单位参与的嘌呤从头合成途径。28氮杂丝氨酸抑制嘌呤核苷酸的从氮杂丝氨酸抑制嘌呤核苷酸的从头合成途径头合成途径氮杂丝氨酸为氮杂丝氨酸为谷氨酰胺谷氨酰胺的类似物，抑制嘌呤的类似物，抑制嘌呤从头合成中谷氨酰胺参与的反应从头合成中谷氨酰胺参与的反应29二、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径 30嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构31（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成是指利用嘧啶核苷酸的从头合成

13、是指利用磷酸核磷酸核糖、氨基酸、糖、氨基酸、一碳单位一碳单位及二氧化碳及二氧化碳等简单物等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 1.1.定义定义322. 2. 部位：部位： 胞液（主要肝）胞液（主要肝）3. 3. 原料：原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、COCO2 2关键酶：关键酶：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶33CPS-ICPS-II肝细胞线粒体肝细胞线粒体氨氨N-N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成胞液胞液（所有细

14、胞）（所有细胞）氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I、 II的区别的区别344.4.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸355.5.合成过程合成过程（ 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷酸合氨基甲酰磷酸合成酶成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸“先苦后甜先苦后甜”UMPPRPP乳清酸乳清酸36（ 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷

15、氨酸ADP+PiUMPUDPUTPCTP37（三）（三） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成尿嘧啶尿嘧啶 + + PRPPUMP + UMP + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP38（ 四）脱氧核糖核苷酸的生成四）脱氧核糖核苷酸的生成ADPGDPUDPCDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dADP(dGDP, dUDP, dCDP)特点：在核苷二磷酸水平上进行特点：在核苷二磷酸水平上进行39TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2

16、dUMPdTMPUDPdUDPdUTPdUMPdADP(dGDP, dCDP)dATP(dGTP, dCTP)激酶激酶dTDPdTTPdCMPNH340( (六）嘧啶核苷酸的抗代谢物六）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物抑制胸苷酸合酶嘧啶类似物抑制胸苷酸合酶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)415-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)FdUMP抑制抑制DNADNA合成合成FUTP参入参入RNARNA破坏破坏RNARNA的结构和功的结构和功能能胸苷酸合酶胸苷酸合酶dUMPdTMP42改变了核糖结构的核苷类似物改变了核糖结构的核苷类似物CDPdCDP正常核苷酸正常核苷酸抑制抑制DNA DNA 合成合成43UMP

17、UTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5FU嘧啶核苷的抗代谢物嘧啶核苷的抗代谢物44第二节第二节核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢45一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖46嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶47痛风痛风血尿酸血尿酸 8mg/dl 8mg/dl结晶结晶 沉积组织沉积组织痛风痛风48痛风

18、痛风HGPRT活性部分活性部分缺失缺失嘌呤核苷酸补嘌呤核苷酸补救合成下降救合成下降嘌呤碱嘌呤碱堆积堆积PRPP增加增加尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积痛风形成机制痛风形成机制增强从头合成途径增强从头合成途径血尿酸增高血尿酸增高49鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风的治疗痛风的治疗PRPP别嘌呤核苷酸别嘌呤核苷酸抑制嘌呤核苷抑制嘌呤核苷酸的从头合成酸的从头合成50二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶51胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生52 复习题复习题1. 1.体内嘌呤碱合成的原料有哪些？体内嘌呤碱合成的原料有哪些？2. 2. 体内嘧啶碱合成的原料有哪些？体内嘧啶碱合成的原料有哪些？3. 3.脱氧核苷酸一般是在哪一级水平上进行的？脱氧核苷酸一般是在哪一级水平上进行的？ 4. 4. 嘌呤环体内分解的主要产物有哪些？嘌呤环体