老年药物性肝病诊治进展1

1、CONTENTS目 录01流行病学流行病学03临床表现临床表现05诊断诊断07治疗治疗02病因及发病机制病因及发病机制04辅助检查辅助检查06鉴别诊断鉴别诊断08注意注意1流行病学流行病学流行病学流行病学药物性肝病是指由于药物或其代谢产物引起的肝药物性肝病是指由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，可以发生在既往有或无肝脏疾病应所致的疾病，可以发生在既往有或无肝脏疾病的人群，轻者停药后可自行恢复，重者可发生爆的人群，轻者停药后可自行恢复，重者可发生爆发性肝衰竭，甚至死亡，需积极治疗、抢救。发性肝衰竭，甚至死亡

2、，需积极治疗、抢救。流行病学流行病学近年来，由于药物种类不断增加，药物性肝病发近年来，由于药物种类不断增加，药物性肝病发病率明显增高。老年人因为免疫功能降低，脏器病率明显增高。老年人因为免疫功能降低，脏器功能减退，基础疾病多，联合使用多种药物，更功能减退，基础疾病多，联合使用多种药物，更易造成肝损害，因此老年药物性肝病越来越受重易造成肝损害，因此老年药物性肝病越来越受重视。视。2病因及发病机制病因及发病机制病因病因 常见的常见的肝损伤肝损伤药物种类如下：药物种类如下： 抗生素类：有抗结核药，如利福平、异烟肼等；大环内酯类、抗生素类：有抗结核药，如利福平、异烟肼等；大环内酯类、四环素类等；四环素

3、类等； 解热镇痛剂：阿司匹林、保泰松等；苯巴比妥等；解热镇痛剂：阿司匹林、保泰松等；苯巴比妥等； 神经系统及精神疾病治疗药：氯丙嗪、奋乃静；抗癫痫药物：神经系统及精神疾病治疗药：氯丙嗪、奋乃静；抗癫痫药物：丙戊酸钠；镇静药：丙戊酸钠；镇静药： 抗肿瘤类：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等；抗肿瘤类：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等； 代谢疾病治疗药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等；降糖代谢疾病治疗药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等；降糖药物：优降糖、拜糖平等；药物：优降糖、拜糖平等； 降脂药：他汀类及非诺贝特类药；心血管用药：异搏定等。降脂药：他汀类及非诺贝特类药；心血管用药：异搏定等。 心血管类药

4、、中草药、抗真菌药等心血管类药、中草药、抗真菌药等易感因素易感因素年龄、性别、不同人种、年龄、性别、不同人种、个体差异、免疫状态、遗个体差异、免疫状态、遗传易感性、基因多态性、传易感性、基因多态性、肝脏基础疾病、慢性酗酒肝脏基础疾病、慢性酗酒及全身性疾病、营养状况及全身性疾病、营养状况等多因素共同参与。等多因素共同参与。随着年龄的增加，药物的随着年龄的增加，药物的吸收，分布，代谢和清除吸收，分布，代谢和清除等药代学发生改变，老年等药代学发生改变，老年人发生药物性肝病的危险人发生药物性肝病的危险性增加，更易发生急性肝性增加，更易发生急性肝衰竭，其死亡风险也明显衰竭，其死亡风险也明显升高。升高。老

5、年人易感因素老年人易感因素1.1.胃肠道血流量减低，蠕动减慢，药物在体内滞胃肠道血流量减低，蠕动减慢，药物在体内滞留时间延长；留时间延长；2.2.肝脏重量、血流量、肝细胞数量和肝药酶活性肝脏重量、血流量、肝细胞数量和肝药酶活性均减低，肝解毒能力下降均减低，肝解毒能力下降3.3.肾血流量减少，肾小球滤过率下降，影响药物肾血流量减少，肾小球滤过率下降，影响药物的排泄；的排泄；4.4.组织器官功能减退，药物作用受体减少，靶器组织器官功能减退，药物作用受体减少，靶器官对药物作用敏感性下降，药物蓄积；官对药物作用敏感性下降，药物蓄积；老年人易感因素老年人易感因素5.5.机体水分减少，脂肪含量相对增加，一

6、些老年机体水分减少，脂肪含量相对增加，一些老年常用心血管药、抗生素及抗肿瘤药脂溶性药物所常用心血管药、抗生素及抗肿瘤药脂溶性药物所占比例较大，体内药物滞留时间延长、分布容积占比例较大，体内药物滞留时间延长、分布容积增多、引发肝损伤的几率增加；增多、引发肝损伤的几率增加；6.6.常伴营养不良，血浆白蛋白含量减少，与药物常伴营养不良，血浆白蛋白含量减少，与药物的结合能力降低，药物排泄减慢，易蓄积中毒；的结合能力降低，药物排泄减慢，易蓄积中毒；7.7.随着年龄增加，慢性病发病率增加，多病共存，随着年龄增加，慢性病发病率增加，多病共存，常需要联合用药，长期治疗，使得老年药物性肝常需要联合用药，长期治疗

7、，使得老年药物性肝病发生率增加。病发生率增加。发病机制发病机制一方面药物或其代谢产物直接损害肝脏，即中毒一方面药物或其代谢产物直接损害肝脏，即中毒性肝损害，与药物剂量相关，具有可预测性；性肝损害，与药物剂量相关，具有可预测性；另一方面为机体对药物的特异质反应，药物半抗另一方面为机体对药物的特异质反应，药物半抗原与肝脏特异蛋白结合为抗原，激活免疫系统，原与肝脏特异蛋白结合为抗原，激活免疫系统，与药物剂量无关，具有不可预测性；与药物剂量无关，具有不可预测性；此外还认为，药物可导致肝细胞脂肪变性，继发此外还认为，药物可导致肝细胞脂肪变性，继发坏死性炎症或纤维化，最终可能发展为肝硬化；坏死性炎症或纤维

8、化，最终可能发展为肝硬化；药物可影响静脉窦内皮细胞及凝血系统，血窦支药物可影响静脉窦内皮细胞及凝血系统，血窦支撑结构的损伤可能导致肝硬化。撑结构的损伤可能导致肝硬化。3临床表现临床表现按病程分按病程分急性：肝功能异常持续半年急性：肝功能异常持续半年以内的肝损伤；以内的肝损伤；慢性：两次以上发病或肝功慢性：两次以上发病或肝功能异常持续半年以上。能异常持续半年以上。按照国际医学科学理事会标准，根据病程药物性按照国际医学科学理事会标准，根据病程药物性肝病分为急性和慢性药物性肝损伤，肝病分为急性和慢性药物性肝损伤，急性药物性肝损伤分型急性药物性肝损伤分型主要表现为丙氨酸转氨酶水平明显升高，常主要表现为

9、丙氨酸转氨酶水平明显升高，常先于总胆红素水平升高，显著大于碱性磷酸先于总胆红素水平升高，显著大于碱性磷酸酶升高水平，丙氨酸转氨酶酶升高水平，丙氨酸转氨酶/ /碱性磷酸酶比碱性磷酸酶比值值5 5；1.1.肝细胞性肝细胞性肝损伤肝损伤主要表现为碱性磷酸酶水平升高先于转氨酶主要表现为碱性磷酸酶水平升高先于转氨酶水平升高，或碱性磷酸酶水平升高比转氨酶水平升高，或碱性磷酸酶水平升高比转氨酶水平升高更明显，丙氨酸转氨酶水平升高更明显，丙氨酸转氨酶/ /碱性磷酸碱性磷酸酶比值酶比值2 2；2.2.胆汁淤积胆汁淤积性肝损伤性肝损伤血清丙氨酸转氨酶及碱性磷酸酶水平同时升血清丙氨酸转氨酶及碱性磷酸酶水平同时升高，

10、高，2 2丙氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶/ /碱性磷酸酶比值碱性磷酸酶比值5 5。3.3.混合性肝混合性肝损伤损伤慢性分型慢性分型慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性血管病变等。慢性血管病变等。老年人药物性肝病老年人药物性肝病亦无特异临床表现，多起病隐匿，潜伏期较长，亦无特异临床表现，多起病隐匿，潜伏期较长，部分患者无明显症状，且多合并其他肝病，因此部分患者无明显症状，且多合并其他肝病，因此老年药物性肝病容易漏诊及误诊。老年药物性肝病容易漏诊及误诊。常见为轻度血清转氨酶或碱性磷酸酶升高，一般常见为轻度血清转氨酶或碱性磷酸酶升高，一般不引起症状，或表现为非特异症状，恶心、呕吐、不引

11、起症状，或表现为非特异症状，恶心、呕吐、乏力等；亦可为胆汁淤积型肝损伤乏力等；亦可为胆汁淤积型肝损伤以黄疸、乏力、纳差、皮肤瘙痒多见。以黄疸、乏力、纳差、皮肤瘙痒多见。4辅助检查辅助检查肝功能检查：肝功能检查：表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、碱性表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶增高，发展为肝硬化时可有凝血功能障碍，磷酸酶增高，发展为肝硬化时可有凝血功能障碍，凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度减低等。凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度减低等。免疫学检查：免疫学检查：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性，淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性，血清抗核抗体、抗平滑肌抗体

12、及抗线粒体等自身血清抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体等自身抗体阴性，排除自身免疫性肝病。病毒性肝炎血抗体阴性，排除自身免疫性肝病。病毒性肝炎血清标志物检测，排除病毒性肝病。清标志物检测，排除病毒性肝病。腹部彩超及影像学检查：腹部彩超及影像学检查：无特异表现，但可排除一些肿瘤、自身免疫及胆无特异表现，但可排除一些肿瘤、自身免疫及胆道梗阻性疾病所致肝功能异常。道梗阻性疾病所致肝功能异常。 如果诊断仍不如果诊断仍不能确定，必要时可行肝脏组织病理学检查进行排能确定，必要时可行肝脏组织病理学检查进行排除性诊断。除性诊断。5诊断诊断目前我国药物性肝病诊断标准目前我国药物性肝病诊断标准1.1.多为用药后多为

13、用药后1 14 4周内出现肝损害周内出现肝损害2.2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象。初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象。3.3.末梢血嗜酸性粒细胞超过末梢血嗜酸性粒细胞超过0.60.6。4.4.有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现。现。目前我国药物性肝病诊断标准目前我国药物性肝病诊断标准4.4.有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现。有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现。5.5.药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。阳性。6.6.病毒性肝炎血清标志物均为阴性，病毒性肝炎血清

14、标志物均为阴性，7.7.有药源性肝损害史，再次应用相同的药物可诱发。有药源性肝损害史，再次应用相同的药物可诱发。 凡具备上述第凡具备上述第(1)(1)条再加上条再加上(2)(2)(7)(7)条中任何两条即条中任何两条即可考虑药物性肝病。可考虑药物性肝病。注意注意老年人肝损害的诊断过程中，应重视两方面的问题：老年人肝损害的诊断过程中，应重视两方面的问题：1.1.明确药物使用同肝损害发生的时间关系，并排明确药物使用同肝损害发生的时间关系，并排除其他导致肝损害的原因，立即停止使用导致肝除其他导致肝损害的原因，立即停止使用导致肝损害的药物损害的药物2.2.判断药物性肝毒性的严重程度以指导治疗、评判断药

15、物性肝毒性的严重程度以指导治疗、评价预后。价预后。药物肝损伤分级：药物肝损伤分级：1.轻度：血清轻度：血清ALT和和/或或ALP升高，但升高，但TBIL25 mg/dl、INR25 mg/dl或或INR15。3.中一重度：血清中一重度：血清ALT、ALP、TBIL或或INR升高，且须住院治疗，或住院患升高，且须住院治疗，或住院患者由于药物性肝损伤的发生而须延长住院时间。者由于药物性肝损伤的发生而须延长住院时间。4.重度：血清重度：血清ALT或或ALP升高，升高，TBIL25 md/dl且伴有下列中的一项：肝且伴有下列中的一项：肝衰竭衰竭(INR1.5.腹水或肝性脑病腹水或肝性脑病)；继发于药物

16、性肝病的其他脏器衰竭；继发于药物性肝病的其他脏器衰竭(如如肺或肾衰竭肺或肾衰竭)。5.致命性：药物性肝病引起的死亡或肝移植。致命性：药物性肝病引起的死亡或肝移植。6鉴别诊断鉴别诊断1. 1.急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎可通过血清甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎可通过血清学标志来评估鉴别。病毒和巨细胞病毒导学标志来评估鉴别。病毒和巨细胞病毒导致的肝损害一般在老年患者少见，可疑时应行致的肝损害一般在老年患者少见，可疑时应行EB病毒及巨细胞病毒标志物检测。病毒及巨细胞病毒标志物检测。2. 2.酒精性和自身免疫性肝炎酒精性和自身免疫性肝炎酒精性肝病常有酗酒史，反复发作，可伴

17、发热、酒精性肝病常有酗酒史，反复发作，可伴发热、白细胞升高、右上腹疼痛和压痛、白细胞升高、右上腹疼痛和压痛、ASTALT。进。进展为肝硬化时可有相应皮肤红斑，蜘蛛痣、肝掌、展为肝硬化时可有相应皮肤红斑，蜘蛛痣、肝掌、男性雌激素变化等。酒精性和自身免疫性肝炎应男性雌激素变化等。酒精性和自身免疫性肝炎应该通过既往史、体格检查、实验室检查，包括血该通过既往史、体格检查、实验室检查，包括血清学检测、自身抗体检测来诊断。清学检测、自身抗体检测来诊断。3. 3.胆道疾病：胆道疾病：胆系超声或影像学检查有助于与胆道良恶性病胆系超声或影像学检查有助于与胆道良恶性病变致胆道梗阻、肝功能异常情况鉴别。变致胆道梗阻

18、、肝功能异常情况鉴别。7治疗治疗注意注意老年药物性肝损害重在预防，临床医师在老年人药老年药物性肝损害重在预防，临床医师在老年人药物的选择及剂量上应慎重考虑，严格掌握所用药物物的选择及剂量上应慎重考虑，严格掌握所用药物的适应证、禁忌症、性能和毒副作用，用药前对患的适应证、禁忌症、性能和毒副作用，用药前对患者的肝脏储备情况进行充分估计，避免滥用及长期者的肝脏储备情况进行充分估计，避免滥用及长期大量用药，尽量少用或不用对肝脏有毒性的药物，大量用药，尽量少用或不用对肝脏有毒性的药物，高度重视中草药引起的肝损伤，联合用药时注意药高度重视中草药引起的肝损伤，联合用药时注意药物的相互作用，对有药物性肝损害病

19、史的患者，应物的相互作用，对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。避免再度给予相同或化学结构类似的药物。用药期间密切监测血药浓度和肝功能指标，避免因用药期间密切监测血药浓度和肝功能指标，避免因无症状或症状轻微，而误诊或漏诊，一旦明确诊断，无症状或症状轻微，而误诊或漏诊，一旦明确诊断，应立即停用。应立即停用。药物性肝病治疗原则药物性肝病治疗原则一旦发生应立即停用有关或可疑药物，对于同时一旦发生应立即停用有关或可疑药物，对于同时服用多种药物不确定是哪一种药物引起可以先停服用多种药物不确定是哪一种药物引起可以先停用所有药物，等肝脏功能恢复后再从相对安全的用所有药物，等肝脏

20、功能恢复后再从相对安全的药物开始用，多数经停药、休息对症治疗后肝功药物开始用，多数经停药、休息对症治疗后肝功能很快恢复；能很快恢复；对于病情较重患者需住院监测、防治肝衰竭治疗。对于病情较重患者需住院监测、防治肝衰竭治疗。7治疗治疗一般治疗一般治疗患者应卧床休息，补充氨基酸、维生素，维持水、患者应卧床休息，补充氨基酸、维生素，维持水、电解质平衡，必要时给予白蛋白、血浆或全血、电解质平衡，必要时给予白蛋白、血浆或全血、以稳定机体内环境，维护重要器官的功能，促进以稳定机体内环境，维护重要器官的功能，促进肝细胞再生。肝细胞再生。同时应严密监测肝功能和机体各项指标的变化，同时应严密监测肝功能和机体各项指

21、标的变化，若出现感染、肝性脑病、暴发性肝衰竭等并发症若出现感染、肝性脑病、暴发性肝衰竭等并发症时，应积极治疗。时，应积极治疗。促进体内药物清除促进体内药物清除根据药物进入机体的方式、时间、速度，可进行根据药物进入机体的方式、时间、速度，可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等，一些催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等，一些药物可使用特殊解毒药：如异烟肼用维生素药物可使用特殊解毒药：如异烟肼用维生素B B，扑热息痛过量可用扑热息痛过量可用N-N-乙酰半胱氨酸等；乙酰半胱氨酸等；必要时须进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。必要时须进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。保肝药物保肝药物细胞膜稳定剂，

22、如多烯磷脂酰胆碱；细胞膜稳定剂，如多烯磷脂酰胆碱；解毒保肝药，如还原谷胱甘肽、硫普罗宁、肝泰解毒保肝药，如还原谷胱甘肽、硫普罗宁、肝泰乐等；乐等；抗炎保肝药，如甘草甜素（抗炎保肝药，如甘草甜素（ 强力宁）、甘草酸强力宁）、甘草酸二胺（二胺（ 甘利欣）；甘利欣）；利胆保肝药，如利胆保肝药，如S-S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸；腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸；中药茵栀黄退黄保肝等。中药茵栀黄退黄保肝等。其他治疗其他治疗重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，可采用人工肝支持疗法，提供解毒、其并发症外，可采用人工肝支持疗法，提供解毒、生物转化，生物合成等功能，更好地代替功能衰