致QT延长药物的研究学习教案

1、会计学1第一页，共91页。第1页/共91页第二页，共91页。JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6.(*) Mohammad S, Zhou Z, Gong Q, January CT. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538.第2页/共91页第三页，共91页。第3页/共91页第四页，共91页。第4页/共91页第五页，共91页

2、。第5页/共91页第六页，共91页。Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934. 第6页/共91页第七页，共91页。第7页/共91页第八页，共91页。第8页/共91页第九页，共91页。第9页/共91页第十页，共91页。第10页/共91页第十一页，共91页。Couderc JP, McNitt S, Xia J, Zareba W, M

3、oss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval. Heart Rhythm 2006 December;3(12):1460-6 Couderc JP, McNitt S, Xia X, Zareba W, Moss A.J. Discrimination of hERG carrier from non-carrier patients with borderline prolonged QTc intervals. Computers in Car

4、diology, Valencia Spain, IEEE Computers Press, 2005 p. 125-8 研究研究(ynji) 1第11页/共91页第十二页，共91页。第12页/共91页第十三页，共91页。- 所有所有 QTc 值值 (n=159)- 接近接近(jijn)正常的正常的QTc间期间期 (390 to 470 ms, n= 95)LQT2患者(hunzh)QT间期的分布* Bazet 校正(jiozhng) QT 间期研究研究 1第13页/共91页第十四页，共91页。第14页/共91页第十五页，共91页。非非 -受体阻滞剂治疗非非 -受体阻滞剂治疗390QTc470

5、非携带者非携带者携带者携带者非携带者非携带者携带者携带者 N90694649女性女性 (%)61.158.078.359.2*年龄年龄 (岁岁)32.914.437.817.032.413.836.716.6既往既往CE5.631.9*6.526.5*心率心率 (次次/分分)71.713.867.012.6*76.213.166.712.6*CE: 心脏事件* p0.05, p0.01 非携带及携带人群进行(jnxng)比较研究研究(ynji) 1第15页/共91页第十六页，共91页。第16页/共91页第十七页，共91页。非携带者非携带者携带者携带者人数人数4649T波幅度波幅度(mV)0.2

6、40.120.160.07*QT 峰峰 (ms)293.924.5336.233.6*QT (ms)368.928.4428.1 35.5*QTc (ms)412.617.7435.418.6*RR (ms)807.1136.2972.7149.1* R (mV/标准标准)-0.0170.009-.0100.005* L (mV/标准标准)0.0130.0060.0060.003*TpTe (ms)74.79.993.025.8*T 对称对称0.800.360.760.38T波对称(duchn)是指T波左右支斜率的比率* p0.05研究研究(ynji) 1第17页/共91页第十八页，共91页。

7、第18页/共91页第十九页，共91页。模型中校正(jiozhng)性别Log(p/(1-p)=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318L非非 -受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗(zhlio), 390QTc470研究研究 1第19页/共91页第二十页，共91页。第20页/共91页第二十一页，共91页。Vaglio M, Couderc JP, McNitt S, Zareba W, Moss AJ. ECG-based method for identifying kvLQT1/KCNE1 or HERG mutation in patients with the long QT sy

8、ndrome. Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology February 21st, 2006, Atlanta, GA in JACC Vol. 47 no.4 (Supp A): 13A Vaglio M, Couderc JP, Xia X, Zareba W. Quantitative Repolarization Patterns Identifying KvLQT1 and KCNH2 Mutation in Patients with the Long QT Syndrome, Heart

9、Rhythm 2007, in press. 研究研究(ynji)2第21页/共91页第二十二页，共91页。第22页/共91页第二十三页，共91页。第23页/共91页第二十四页，共91页。研究(ynji)人群 健康组健康组LQT1LQT2人数（女）人数（女）38 (29%)49 (71%) 25 (76%) 年龄（岁）年龄（岁）27.5 8.134.3 10.2 35.5 9.4 Beta受体受体阻滞剂阻滞剂(%)06344RR (ms)767 74849 110 837 134QT (ms)360 20450 38 466 70 QTc F (ms)394 16478 29 494 49 Q

10、Tc B (ms)413 17493 29 510 41 Average values and standard deviations for overall diurnal period. Measurements are from lead V5. QTc B: heart-rate corrected QT using Bazetts formula; QTc F: QTc corrected using Fridericia formula. : p 0.05 in comparison to healthy. 研究研究(ynji) 2第24页/共91页第二十五页，共91页。间期的特征

11、间期的特征.第25页/共91页第二十六页，共91页。-动态动态 Holter ECGs:-Holter H12记录器提供记录器提供12导心电图信号导心电图信号 (Mortara Instrument, Milwaukee, WI).-振幅分辨率振幅分辨率: 12 bits (6.25 V)-采样采样(ci yn)频率频率: 180Hz-心电图记录时间心电图记录时间 : 24 hoursHolter ECG 记录(jl)研究研究(ynji)2-静态复极间期测量静态复极间期测量: 基于基于10次连续搏动的典型搏动次连续搏动的典型搏动-静态静态 :先前五分钟内的先前五分钟内的RR300 ms-HR

12、稳定性稳定性 : |RR|10 % -窦性搏动窦性搏动第26页/共91页第二十七页，共91页。第27页/共91页第二十八页，共91页。第28页/共91页第二十九页，共91页。Baseline vs. 320 mg: p0.05 for all RR bins; Baseline vs. 160mg: p0.05 for all RR bins;160 mg vs. 320 mg : p=0.05 for RR750 ms研究研究(ynji) 2第29页/共91页第三十页，共91页。第30页/共91页第三十一页，共91页。基础状态 vs. 320mg :所有RR bins显著(xinzh)差别

13、p0.05 基础状态 vs. 160mg :所有RR bins显著(xinzh)差别 p0.05160 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05 研究研究(ynji) 2第31页/共91页第三十二页，共91页。第32页/共91页第三十三页，共91页。LQT1及LQT2患者(hunzh)的不同之处 确诊LQT2的敏感度和特异度基于(jy)最佳的概率值。模型模型敏感度敏感度特异度特异度Clinical56%57%ECG90%91%VCG96%96%研究研究(ynji) 2第33页/共91页第三十四页，共91页。第34页/共91页第三十五页，共91页。研究研究(ynji) 1

14、& 2第35页/共91页第三十六页，共91页。第36页/共91页第三十七页，共91页。第37页/共91页第三十八页，共91页。第38页/共91页第三十九页，共91页。(1) Antzelevitch C, Shimizu W. Cellular mechanisms underlying the long QT syndrome. Curr.Opin.Cardiol 2002 Jan;17(1):43-51(2) Jurkiewicz NK, Sanguinetti MC. Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by

15、a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent. Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+ current by dofetilide. Circ.Res. 1993 Jan;72(1):75-83 第39页/共91页第四十页，共91页。第40页/共91页第四十一页，共91页。n研究研究 4:莫西沙星是否同莫西沙星是否同T波形态波形态改变有关？改变有关？第41页/共91页第四十二页，共91页。第42页/共91页第四十三页，共91页。Sarapa N, Morga

16、nroth J, Couderc JP, Francom SF, Darpo B, Fleishaker JC, McEnroe JD, Chen WT, Zareba W, Moss AJ. Electrocardiographic identification of drug-induced QT prolongation: assessment by different recording and measurement methods. Ann.Noninvasive.Electrocardiol. 2004 Jan;9(1):48-57 Couderc JP, Zareba W, M

17、oss AJ, Sarapa N, Morganroth J, Darpo B. Identification of sotalol-induced changes in repolarization with T wave area-based repolarization duration parameters. J Electrocardiol 2003;36 Suppl:115-20. Couderc JP, Vaglio M, Xia X et al. Impaired T-amplitude adaptation to heart rate characterizes Ikr-in

18、hibition in the congenital and acquired forms of the long-QT syndrome. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. In press 2007. 研究研究(ynji) 3第43页/共91页第四十四页，共91页。第44页/共91页第四十五页，共91页。研究研究(ynji) 3第45页/共91页第四十六页，共91页。第46页/共91页第四十七页，共91页。- 动态动态Holter ECGs:-Holter H12记录器提供记录器提供12导心电图信号导心电图信号 (Mortara In

19、strument, Milwaukee, WI).-振幅分辨率振幅分辨率: 12 bits (6.25 V)-采样采样(ci yn)频率频率: 180Hz-心电图记录时间心电图记录时间 : 24 hoursHolter ECG 记录(jl)研究研究(ynji)3-静态复极间期测量静态复极间期测量: 基于基于10次连续搏动的典型搏动次连续搏动的典型搏动-静态静态 :先前五分钟内的先前五分钟内的RR300 ms-HR 稳定性稳定性 : |RR|10 % -除外窦外搏动除外窦外搏动第47页/共91页第四十八页，共91页。第48页/共91页第四十九页，共91页。第49页/共91页第五十页，共91页。基

20、础(jch)状态 vs. 320mg :所有RR bins显著差别 p0.05 基础(jch)状态 vs. 160mg :所有RR bins显著差别 p0.05160 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05 研究研究(ynji) 3第50页/共91页第五十一页，共91页。第51页/共91页第五十二页，共91页。QTc B: Bazetts 公式校正公式校正(jiozhng)的的QTQTc F: Fridericias公式校正公式校正(jiozhng)的的QT: p 0.01 与未用药相比与未用药相比.* p0.05 与低剂量组相比与低剂量组相比 非药物组非药物组 n=3

21、7低剂量组低剂量组n=37高剂量组高剂量组n=21RR (ms)784728936394770*T-振幅振幅 (mV)0410.150.410.150.360.12QT (ms)367194052342724*QTc F (ms)399164222243720*QTc B (ms)417184312444120研究研究(ynji) 3第52页/共91页第五十三页，共91页。第53页/共91页第五十四页，共91页。基础(jch)状态 vs. 320mg :所有RR bins显著差别 p0.05基础(jch)状态 vs. 160mg :RR975 ms时 p0.05 160 mg vs. 320

22、mg: RR1000 ms时p=0.06研究研究(ynji) 3第54页/共91页第五十五页，共91页。第55页/共91页第五十六页，共91页。研究研究(ynji) 3第56页/共91页第五十七页，共91页。时更为突出时更为突出.第57页/共91页第五十八页，共91页。健康组健康组N=37LQT1N=49LQT2N=25低剂量低剂量SotalolN=37高剂量高剂量SotalolN=21QT/RR 斜率斜率(n.u.)0.120.040.170.10*0.220.16*0.150.05*0.140.06 Tamp/RR斜斜率率(V/ms) 0.550.290.620.400.310.27*0.

23、260.19*0.210.14*与健康人相比(xin b)p0.05, 与LQT1相比(xin b) p0.05. 研究研究(ynji)2和和3第58页/共91页第五十九页，共91页。第59页/共91页第六十页，共91页。OR95% CIp-valueQTc (1 msec inc.)1.051.02-1.090.004QT/RR斜率斜率(0.01 unit inc.)1.160.98-1.10NS Tamp/RR 斜率斜率(10V/msec inc.)0.540.36-0.820.005OR: 比数比, CI: 可信区间(q jin).校正年龄和性别.研究研究(ynji) 2 & 3第60页

24、/共91页第六十一页，共91页。第61页/共91页第六十二页，共91页。Couderc JP, McNitt S, Hyrien O et al. Electrocardiographic Abnormalities of Repolarization Induced by Moxifloxacin: Improving the Detection of Subtle IKr-Inhibition. Drug Safety J. In press 2007 Couderc JP, Vaglio M, Xia X, McNitt S, Hyrien O. Electrocardiographic

25、 Method for Identifying Drug-induced Repolarization Abnormalities Associated with a Reduction of the Rapidly Activating Delayed Rectifier Potassium Current. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, New-York 2006 p. 4010-5. 研究研究(ynji) 4第62页/共91页第六十三页，共91页。第63页/共91页第六十四页，共91页。第64页/共91页第六十五页，共

26、91页。 平行设计(shj): 40 例, 女性18 例. 随机、安慰剂对照研究. 400 mg 莫西沙星.160 例数字化 XML-FDA 标准12导联ECGs,取自 FDA数据库.研究研究(ynji) 4第65页/共91页第六十六页，共91页。准还包括体重指数、实验室检准还包括体重指数、实验室检查、心电图正常。查、心电图正常。研究中，每位个体分别于两天的研究中，每位个体分别于两天的7:00AM和和9:00AM记录数字化心记录数字化心电图（共电图（共4份），第一天为基线份），第一天为基线日，第二天，根据入组情况接日，第二天，根据入组情况接受单剂量受单剂量400毫克的莫西沙星毫克的莫西沙星(n

27、=20)或安慰剂或安慰剂(n=20)。莫西沙。莫西沙星和安慰剂在第二天开始时服星和安慰剂在第二天开始时服用。第二天的第二份心电图在用。第二天的第二份心电图在预计莫西沙星血药浓度高峰时预计莫西沙星血药浓度高峰时记录，即用药后记录，即用药后2小时小时(9:00AM)。分析了基线、安慰剂和莫西沙分析了基线、安慰剂和莫西沙星组的心电图星组的心电图160份。份。第66页/共91页第六十七页，共91页。研究研究(ynji) 4第67页/共91页第六十八页，共91页。第68页/共91页第六十九页，共91页。第69页/共91页第七十页，共91页。所有测量结果通过新绿混合公式所有测量结果通过新绿混合公式(gng

28、sh)进行校正进行校正Median difference vs. placebo95% CIplowerUpperT magnitude (mV)-0.03-0.050.000.08QT offset (msec)101.126.90.04L (V/ms)-0.3-0.65-0.070.03R (V/ms)0.40.081.080.06TpTe (msec)0-6.74.70.41 2/ 10.04-0.10.10.41ERD30% (msec)143.818.40.01Study 4第70页/共91页第七十一页，共91页。第71页/共91页第七十二页，共91页。Simulated ECG t

29、racings Study 4第72页/共91页第七十三页，共91页。第73页/共91页第七十四页，共91页。研究研究(ynji) 4第74页/共91页第七十五页，共91页。第75页/共91页第七十六页，共91页。repolarization parameters短期长期IrPVIaPVRep.(%)IrPVIaPVRep.(%)QTc apex (msec)17.910.07617.012.167QTc (msec)17.012.06812.120.726TpTe (msec)9.59.5507.014.818LRD30% (msec)4.94.0605.44.064ERD30% (msec

30、)10.55.6777.38.443T amplitude (mV)0.050.03740.040.0363L (V/ms)0.520.35690.460.4155R (V/ms)0.870.58690.710.6257Complexity ( 2/ 1)0.030.07140.070.0657Planarity (3)0.010.02330.020.0182IrPV: Inter-patient variabilityIaPV: Intra-patient variabilityRep.: Reproducibility based on ICC value.Values in bold h

31、ighlights the repolarization parameters with poor level of reproducibility (40%)研究研究(ynji) 4第76页/共91页第七十七页，共91页。好，重复率范围从好，重复率范围从0.50到到0.74。复极环的复杂性和平面值的重复极环的复杂性和平面值的重复率最低，显示其短期重复性复率最低，显示其短期重复性差。差。由于由于(yuy)IaPV和和IrPV的单位或的单位或测量不同，不应进行参数间的测量不同，不应进行参数间的比较。当比较患者中和患者间比较。当比较患者中和患者间短期变量时，所有参数的短期变量时，所有参数的IaPV

32、 低于低于IrPV (ERD30%: IaPV=5.6 msec, IrPV=10.5 msec; QT apex: IaPV=10.0 msec, IrPV=17.9 msec; QT: IaPV=12.0 msec, IrPV=17.0 msec)，但是复杂性，但是复杂性(IaPV=0.07, IrPV=0.03 msec)和和平面参数平面参数(IaPV=0.02, IrPV=0.01 msec)相反。相反。第77页/共91页第七十八页，共91页。第78页/共91页第七十九页，共91页。研究研究(ynji) 3 & 4 具有具有IKr 离子流抑制效应的莫西沙星和索他洛尔能显著改变静息和离子流抑制效应的莫西沙星和索他洛尔能显著改变静息和动态动态(dngti)复极形态。复极形态。 计算机化的心电图技术可以量化复极段的形态学改变。计算机化的心电图技术可以量化复极段的形态学改变。 上述预初研究中，新参数比上述预初研究中，新参数比 QTc间期更好的反映了药物抑制间期更好的反映了药物抑制Ikr所致所致的的T波形态变化。波形态变化。第79页/共91页第八十页，共91页。C