药物性肝损讲解学习

1、药物性肝损药物性肝损药物性肝损害定义药物性肝损害定义 肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药物及毒物引起的肝损害是较为常见的。物及毒物引起的肝损害是较为常见的。 药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在治疗剂量治疗剂量药物应用过程中，药物应用过程中，肝脏由于药物的肝脏由于药物的毒性损害毒性损害或对药物发生或对药物发生过敏反应过敏反应所致的疾病。所致的疾病。 如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生肝损害，严重者危及如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生

2、肝损害，严重者危及生命。因此，药物的不良反应尤其药物所引起的肝损害，越来生命。因此，药物的不良反应尤其药物所引起的肝损害，越来越被临床医生所关注。越被临床医生所关注。 定义定义在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为10%15%，暴发性肝衰竭暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰是由药物引起。在暴发性肝衰竭者中，竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达量，其病死率达50%以上。以上。日本：近十年药物性肝损害发生率增加日本：近十年药物性肝

3、损害发生率增加10倍倍法国：法国：10%的肝炎患者是药物性肝病的肝炎患者是药物性肝病流行病流行病学学近年来药物性肝损伤发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（年）流行病学流行病学一般人群中一般人群中10、老年人群老年人群中中40的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害女性女性多于男性多于男性其它肝炎其它肝炎9090药物性肝损害药物性肝损害1010药物性肝损害所占比例（一般人群）药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎6060药物性肝损害药物性肝损害4040药物性肝损害所占比例（药物性肝损害所占比例（5050岁以上人群）岁以上人群）流行病流行病学学引起

4、肝损的药物分类引起肝损的药物分类 抗结核药抗结核药32.7%中草药中草药23.4%抗抗肿瘤药肿瘤药 10.9%解热镇痛药解热镇痛药9.0%抗真菌药抗真菌药6.3%抗生素抗生素 6.1%心血管药心血管药3.0%激素类药激素类药 2.6%抗病毒药抗病毒药1.5 %抗甲状腺及糖尿病药抗甲状腺及糖尿病药1.3%其他其他 3.3%病因病因药物性肝损害的研究结果药物性肝损害的研究结果对对江苏省人民医院江苏省人民医院20002000年至年至20052005年因药物性肝损而住院的年因药物性肝损而住院的276276例病例进行回顾性研究例病例进行回顾性研究药物：引起肝损的药物种类繁多，药物：引起肝损的药物种类繁多

5、，中药中药占首位（占首位（26.1%26.1%），其），其次为次为抗肿瘤抗肿瘤药物（药物（17%17%）；第三）；第三抗细菌抗细菌药物（药物（11.211.2）特点：肝损的程度以轻特点：肝损的程度以轻- -中度为主，临床表现主要为乏力、纳中度为主，临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等；差、尿黄、恶心和右上腹不适等；预后：预后：88%88%治愈好转，死亡率为治愈好转，死亡率为5.1%5.1%。 病因病因江苏省人民医院感染科对该院药物性肝损的调查分析病因病因n中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2

6、008, 16 (22): 2525.n抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.n抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.n抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%). 【北京】 贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.引起肝损的常见中药引起肝损的常见中药n菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、

7、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等n壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等n引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属；n紫草科的所有属；n豆科的猪屎豆属和野百合属；n兰科的羊耳蒜属；患者比例患者比例总体平均总体平均20%20%以上以上肿瘤病人存在药物肝损伤肿瘤病人存在药物肝损伤病病 因因易引起肝损害的化疗药物易引起肝损害的化疗药物N105初步研究初步研究药物种类与肝损程度药物种类与肝损程度 病病 因因药物性肝损害的机制药物性肝损害的机制药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（药物内在肝损害（药物内在肝毒性）肝毒性）药

8、物直接肝毒性药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异肝毒性药物（宿主特异质肝毒性）质肝毒性）超敏反应超敏反应代谢特异质性代谢特异质性肝肝发病机发病机制制免疫损伤免疫损伤毒性损伤毒性损伤药物代谢机制药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶内一系列的药物代谢酶( (其中最重要的是细胞色素其中最重要的是细胞色素P450P450),),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物谢产物( (第一相第一相) )，再与葡萄

9、糖醛酸或其它氨基酸，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物结合形成水溶性的最终产物( (第二相第二相) )，排出体外，排出体外。发病机发病机制制发病机制发病机制药物药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第代谢激活（第一相反应）一相反应）活性中间体活性中间体CYP450遗传因素遗传因素细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价结合共价结合 蛋白质蛋白质膜功能损害膜功能损害酶功能损害酶功能损害灭活解毒（第灭活解毒（第二相反应）二相反应）谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶环氧化水解

10、酶稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外从肾脏，皮肤，乳汁排出体外半抗原半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤药物毒性肝损伤（药物毒性肝损伤（可预测可预测）指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450P450代谢产生一些毒代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质子物质( (如蛋白质、核酸如蛋白质、核酸) )共价结合或者造成胞质膜和细胞器共价结合或者

11、造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。其特点是其特点是: :肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; ;可复制动物模型可复制动物模型; ;发病率高。发病率高。又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。发病机制发病机制药物免疫

12、肝损伤（药物免疫肝损伤（不可预测不可预测）一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，体特异性反应，与药物剂量无关，损害较弥漫，与药物剂量无关，损害较弥漫，可可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状症状。与免疫机制有关。与免疫机制有关。其特点其特点肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关; ;不能复制动物模型不能复制动物模型; ;发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素阿奇霉素等。等。发病机制发病机制药物性肝损害的临床分型药

13、物性肝损害的临床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎病程：急性肝炎和慢性肝炎病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型分类肝损类型肝损类型ALT或或ALP ALT/ ALP肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 5胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 25临床类型临床类型临床临床类型类型急性肝炎型急性肝炎型临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不临床表现

14、酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现等表现严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病性脑病临床表现临床表现慢性肝炎型慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变、关节痛、痤疮、嗜酸性粒细胞增高、甘病变、关

15、节痛、痤疮、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现油三酯增高、低血糖等肝外表现. .临床表现临床表现其他类型其他类型肝血管病变肝血管病变1 1、肝紫斑病、肝紫斑病2 2、肝静脉血栓形成、肝静脉血栓形成3 3、肝小静脉闭塞症肝小静脉闭塞症(HVOD)(HVOD)肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤药物引起的肝肿瘤临床表现临床表现土三七本草纲目：近有一种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。HVOD张张xx，女，女 ，64岁。岁。突发肝

16、区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因关节炎服用大量土三七。入院后经入院。病前因关节炎服用大量土三七。入院后经DSA证实肝静脉狭窄。证实肝静脉狭窄。吴吴xx，男，男，45岁。岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因椎间盘突出服用大量土三七。入院入院。病前因椎间盘突出服用大量土三七。入院后经肝活检证实后经肝活检证实肝小静脉闭塞（肝小静脉闭塞（肝窦广泛淤血，中央静脉扩张、内皮细胞脱失、血栓形成，小静脉管壁增厚，炎性细胞浸润）。去年8、9月份我科收治药物致肝血管病变两例临床漏诊的相关因素临床漏诊的相关因素发病时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐

17、蔽临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师关注点为病毒性肝炎，忽视大多数肝病医师关注点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行诊断常常根据病史及排除法进行临床诊断临床诊断药物性肝损的药物性肝损的Maria量化诊断标准量化诊断标准.用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系.用药至症状出现或检查异常时间 48周(再用药时4以内) 3 4以内或8周以后 1.从停药至症状消失时间 07 3 815 0 16 -3.停药至检查正常的时间 胆汁瘀积6个月或肝细胞损伤6个月或 肝细胞损伤2个月 0.除外其他原因除外

18、其他原因 病毒性肝炎(、和)酒精性肝炎阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3诊断诊断.肝外症状肝外症状出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%) 4项以上阳性 3 23项阳性 2 1项阳性 1 无 0.有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0.所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有 3 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上) -3Maria量化诊断标准（Hepatology1997）最后判断：最后判断：17确定，确定，1417可能性大，可能性大，1013有可能，有可能，69可能性小，可能性小

19、，6除外。除外。 诊断诊断2007年在上海中华医学会制定了中国标准。年在上海中华医学会制定了中国标准。用药后用药后1-41-4周周( (或更长时间或更长时间) )出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升发病初期外周血嗜酸性细胞上升( (达达6%6%以上以上) )或白细胞增加。或白细胞增加。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴

20、性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药物，可再度发生肝损害再次应用相同药物，可再度发生肝损害( (慎用此法慎用此法) )。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述凡具备上述1 1和和5 5项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。诊断诊断药物性肝病的预防原则药物性肝病的预防原则 1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，其

21、他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；，禁止滥用、多用、长期和大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发及时发现亚临床肝损害现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；4.4.凡有药物性肝损害病史者，须凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构避免再给与相同或化学结构相似的药物相似的药物 ；5.5.有下列情况之一应有下列情况之一应果断

22、停药果断停药：ALTALT超过正常值上限超过正常值上限3 3倍；倍；BILBIL超过正常值上限超过正常值上限3 3倍；倍；ALPALP超过正常值上限超过正常值上限1.51.5倍。倍。预防预防预防给药预防给药可以降低药物性肝损伤的发生率可以降低药物性肝损伤的发生率王伟莉王伟莉 ：甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察：甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察 中国医院药学杂志中国医院药学杂志19991999，1919（2 2）预防预防药物性肝损伤的治疗原则药物性肝损伤的治疗原则 立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物的药物

23、。如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。药。 促进体内药物的清除促进体内药物的清除 清除胃肠残留的药物清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄促进药物在体内的排泄治疗治疗药物性肝损伤的药物性肝损伤的支持治疗支持治疗1.1.卧床休息卧床休息2.2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡- -充足热卡充足热卡减少体内蛋白消耗减少体内蛋白消耗利于肝细胞再利于肝细胞再生和修复生和修复- -成年人每日总热量不少于成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑，除肝性脑病外，病外， 日供蛋白质日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给酸、支链氨基酸的供给3.3.补充多种维生素补充多种维生素- -VitC;VitK;VitE;VitB12治疗治疗药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗解毒剂应用：解毒剂应用：特异解毒剂特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠非特异性非特异性：GSHGSH、N-N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、乙酰半胱氨酸、硫代硫