药物化学课件第五章

1、止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1促胃动力药各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征溃疡溃疡非溃疡非溃疡(Antiulcer Drugs）一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）NHNNH2保保留留部部分分改变部分(Antiulcer Drugs）HNNRHHNNRNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型(An

2、tiulcer Drugs）1. 咪唑类咪唑类(Antiulcer Drugs）NHNNH3+NHNNH3+NHNNHNHNNHNH2+H2NNH2+H2N N -脒基组胺脒基组胺具有明显阻断作用，具有明显阻断作用，但有部分激动作用但有部分激动作用1. 咪唑类咪唑类(Antiulcer Drugs）布立马胺布立马胺 NHNNHNHNHNNH2SNH2SNHNNHNNHSHNNHSHNCH3CH3HNNHNHSN(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）SHNHNNNHCH3S(Antiulcer Drugs）CH3CH3SHNHNSNHN(Antiulcer Drug

3、s）。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）NNHNHNSNHN(Antiulcer Drugs）CH3NNCH3HNHNSNHN 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美圆美圆/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美圆的药物，以亿美圆的药物，以后在世界上后在世界上100100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用多个国家获

4、准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。 本品有本品有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型。从有机溶剂中可得等多种晶型。从有机溶剂中可得A A型晶，型晶，mp. 139mp. 139144144，其生物利用度及疗效最佳。生产中，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136mp. 136144144，影响产品质量和疗效。影响产品质量和疗效。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）SHNHNNCH3NHNOOO(Antiulce

5、r Drugs）2 . 呋喃类呋喃类(Antiulcer Drugs）OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCl.有效无效(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）2. 呋喃类呋喃类OSNHNCH3CH3NHNONCH33. 噻唑类噻唑类(Antiulcer Drugs）NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼尼扎扎替替丁丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCNNNH2SO2NH2 NSSNH2NNH2NH2NSO2NH23 . 噻唑类噻唑类(Antiulcer Drugs）3. 噻唑类噻唑类(Antiulcer Dru

6、gs）NSSNH2NNH2HNHNSO2Br4. 哌啶甲苯类哌啶甲苯类(Antiulcer Drugs）NONNNNH2CH3NH兰兰替替丁丁罗罗沙沙替替丁丁NHCH2OCH2OH吡吡法法替替丁丁NONHCH2OCH2OCOCH3NO5. 吡啶类吡啶类(Antiulcer Drugs）NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类是一新的哌啶甲苯醚类H 受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生

7、物利用度低，但作用时间长。临低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。(Antiulcer Drugs）组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）(Antiulcer Drugs）组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1. 氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非

8、离子化状态；具偶极和亲水性质。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G =氰氰胍胍I I二二氨氨基基硝硝基基乙乙烯烯I II I氨氨磺磺酰酰脒脒I II II INNHONH异异胞胞嘧嘧啶啶I IV VNHNNOOH氨氨硝硝吡吡咯咯V V2. 药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H 受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H 受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位

9、甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。(Antiulcer Drugs）(Antiulcer Drugs）组胺组胺H 受体拮抗

10、剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）ArGNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）NNHNSNH2NNHNSNS第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,

11、5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benz-imidazole） NNSOHNCH3OCH3CH3H3CO奥美拉唑（奥美拉唑（Omeprazole）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）NCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NC

12、H3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClCH3Li / THFH2O2HNO3/ H2SO4NaOCH3NaOHH2OAcO2SOCl2HSNHNOCH3NCH3SONHNOCH3OCH3CH3NCH3OCH3CH3CH2ClNCH3SNHNOCH3OCH3CH3MCPBAH3CONH2H3CONHAcH3CONH2NO2AcO21. HNO32. NaOH / H2OH3CONH2NH2H2/ Ni1. CS2/ KOH2. H+( I )第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） S-enantiomer

13、(Esomeprozole)R-enantiomerH3COCH3OCH3CH3NHNNSOOH3CH3COH3CNOCH3NHNS第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 NOCH3H3CSNNOH2OOHNOCH3H3CSNNHOHH+HNOCH3CH3H3CSNNHOOCH3Smiles 重排H+NOCH3CH3H3CSNNHOOCH3CH3CH3CH3CH3 肝或谷胱甘肽RSHOSmilies 重排NOCH3H3CSNNHONOCH3H3CSHNNHOH 酶H+/K+ ATPNOCH3H3CSSH+ / K+ATP 酶NN

14、HOHCH3CH3CH3CH3CH3CH3 奥美拉唑经过结构转化再与奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶结合，产生药理活酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低性。体内胃壁细胞是仅具有低 pHpH值酸性环境的特殊细胞。值酸性环境的特殊细胞。OmeprazoleOmeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（发生斯迈尔斯重排（Smiles RearrangementSmiles Rearrangement）。转化为螺环）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与中间体，进一步形

15、成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于Byk Gulden Byk Gulden 和和 SK&FSK&F的协作小组以及的协作小组以及 HslleHslle研究小组的成果。在盐酸模研究小组的成果。在盐酸模拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（t-Butylthiolt-Butylthiol）作为酶的模）作为酶的模型，将替莫拉唑与其在甲醇型，将替莫拉唑与其在甲醇- -水中反应

16、，冷却得到大量结晶，水中反应，冷却得到大量结晶，经经X-X-衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁硫醇生成二硫键化合物。硫醇生成二硫键化合物。质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 NOCH2CF3CH3SHNNONOCH3OCH3SHNNOOCHF2兰兰索索拉拉唑唑泮泮托托拉拉唑唑第一节

17、第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）(antiemetics)(antiemetics) 一、一、5-HT5-HT3 3受体拮抗剂（受体拮抗剂（5-HT5-HT3 3 receptor antagonist receptor antagonist）(antiemetics) 具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希

18、碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱(antiemetics)昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron(antiemetics) 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetrontropisetron alosetron azasetron9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）

19、。(antiemetics)(antiemetics)二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）(antiemetics) (antiemetics)(antiemetics) (antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%60%65%65%。主要在肝脏经。主要在肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，代谢，少部分是由少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代谢。代谢时首先发生代谢。代谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CYP3A4CYP3A4代谢药物的血药浓度，代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗