固体楼内部片剂培训教材

1、刘炳顺刘炳顺第一节 概述第二节 片剂质量标准第三节 片剂辅料介绍第四节 片剂的制备第五节 片剂生产中的问题23片剂（Tablet)系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂是目前应用最广泛的制剂品种4阴道片片剂缓释片控释片肠溶片含片口腔贴片舌下片分散片泡腾片可溶片特点性质稳定、携带与使用方便、机械化程度高、成本低、产量高、分剂量准确56需加入辅料、经压缩、生物利用度偏低、婴儿与昏迷病人不能服用1、原料药与辅料混合应均匀。7一、片剂生产贮存过程中的质量要求：82、凡属挥发性或对光热不稳定的药物，在制片过程中应避光、避热，避免有效成分的损失或失效。片剂生产贮存过程中的质量要求：3

2、、压片前的物料应控制水分，以适应压片工艺需要，防止在片剂贮存期间发生霉变。9片剂生产贮存过程中的质量要求：104、含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片等根据需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等附加剂。片剂生产贮存过程中的质量要求：115、为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、臭味改善片剂外观可对片剂进行包衣。片剂生产贮存过程中的质量要求：6、片剂外观应完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和耐磨性，除另有要求外，对于非包衣片应符合脆碎度要求，防止包装运输过程中发生磨损或破损。12片剂生产贮存过程中的质量要求：7、片剂的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度应符合要求。必要时包衣片应检查残留溶剂。8、除另有

3、规定外，片剂应密封贮存。13片剂需要做微生物限度检查吗？需要？不需要？片剂需要符合微生物限度标准要求吗？需要？哪些必须做微生物限度检查？口腔贴片、阴道片（阴道泡腾片）、外用可溶片等局部用片应检查微生物限度。14我们公司对微生物限度的检查要求：中药片剂必须每批做微生物检查，西药每十批做一次同时每月生产的第一批次要做微生物限度检查，以及其它特殊情况，偏差等。15细菌数应不得过1000个/g应不得过200个/g霉菌和酵母菌数应不得过100个/g应不得过20个/g每1g应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出同法定标准16微生物限度检查对象检查频次检查时间检查依据进厂的原辅料、内包装材料每批请验单时间按照

4、各品种质量标准项下规定执行验证批次新产品西药颗粒剂、胶囊剂、口服片剂第1批/每10批每月生产批次达10批（包括10批）以上根据中国药典二部制剂通则项下，不作为必检项目的剂型；一个留样考察周期完毕，生产批次达20批以上，经评价，微生物限度检查无异常的品种。第1批/每月每月批次低于10批的中国药典制剂通则项下规定必检的剂型每批请验单时间按照各品种质量标准项下规定。其它每批请验单时间出现偏差的批次；返工批次；水系统、空调系统、设备等监测过程中出现异常的；水系统、空调系统、厂房设施、设备等发生重大变更的。脆碎度检查目的是：检查非包衣片的脆碎情况及其它物理强度。硬度包含于脆碎度。硬度只是在生产控制过程中

5、一个辅助的手段，而不是强制性的标准。硬度好的片子,脆碎度不一定合格。17稀释剂与吸收剂润湿剂与粘合剂崩解剂润滑剂其它辅料18稀释剂：增加片剂重量与稀释剂：增加片剂重量与体积，利于成型和分剂量。体积，利于成型和分剂量。淀粉、糊精、糖粉、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素甘露醇、微晶纤维素吸收剂：吸收物料中液体吸收剂：吸收物料中液体成分。成分。硫酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝干燥氢氧化铝合称填充剂合称填充剂润湿剂：本身无粘性，但可润润湿剂：本身无粘性，但可润湿压片用物料并诱发物料本身湿压片用物料并诱发物料本身的粘性，使能聚结成软材并制的粘性，使能聚结成软材并制成颗粒。

6、成颗粒。水、乙醇水、乙醇粘合剂：据粘性的固体粉末或粘合剂：据粘性的固体粉末或溶液，使无粘性或粘性不足的溶液，使无粘性或粘性不足的物料聚结成颗粒或压缩成型。物料聚结成颗粒或压缩成型。淀粉浆、糖粉和糖浆、胶浆类、淀粉浆、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物纤维素类衍生物崩解剂：能促使片剂在胃肠道崩解剂：能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料。中迅速崩解成小粒子的辅料。崩解原理：膨胀作用、产气作崩解原理：膨胀作用、产气作用、毛细管作用用、毛细管作用加入方法：内加法、外加法、加入方法：内加法、外加法、内外加法内外加法淀粉及其衍生物、纤维素、泡淀粉及其衍生物、纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂等腾崩解剂、

7、表面活性剂等使压片时能顺利加料和出片，使压片时能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美观。片面光滑美观。作用机理：液体润滑作用、边作用机理：液体润滑作用、边界润滑作用、薄层绝缘作用界润滑作用、薄层绝缘作用硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、氢化植物油、PEG4000PEG4000或或PEG6000PEG6000、苯甲酸钠、十二烷、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶着色剂：改善外观和便于识别。着色剂：改善外观和便于识别。天然色素、合成染

8、料主要用于天然色素、合成染料主要用于包衣材料中。包衣材料中。芳香剂和甜味剂：改善味觉和芳香剂和甜味剂：改善味觉和纠正臭味。如桔子香精纠正臭味。如桔子香精1.淀粉：便宜，可压性差。淀粉/糖粉/糊精混合使用。另作崩解剂，淀粉浆作黏合剂。2.糖粉：粘和力强，吸湿性强，片剂硬度大，口含片和可溶性片剂中多用（矫味作用）。3.糊精：淀粉部分水解得到的产物。黏附力强，硬度大，吸附性强。4.乳糖：优良的片剂填充剂。用喷雾干燥法制得的乳糖粒子接近球型，流动性和可压性好，可供粉末直接压片。5.可压性淀粉：又称预胶化淀粉。流动性、可压性、润滑性好，可用于粉末直接压片。6.微晶纤维素（MCC）：流动性、可压性好，结合

9、力强，对药物有较大的容纳量，可用于粉末直接压片。用量达20时崩解较好。7.无机盐类：硫酸钙（含两个分子的结晶水）；磷酸氢钙；药用碳酸钙等。对四环素的吸收有影响。8.甘露醇：流动性差，价格贵。用于咀嚼片的填充剂。191. 水：不易混合均匀，制成的颗粒硬度不一致，片剂易出现麻点、不易崩解。2.乙醇：30-70%，迅速搅拌、立即制粒、以减少挥发。3.淀粉浆：常用。8%-15%.冲浆法、煮浆法。淀粉糊化后有粘性。4.羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：1%-2%.粘性强。5.羟丙基纤维素（HPC）：湿法制粒粘合剂和粉末直接压片的粘合剂。6.甲基纤维素（MC）和乙基纤维素（EC）：MC溶于水。EC不溶于水，

10、缓控释制剂用得多。7.羟丙基甲基纤维素（HPMC）：水溶液。常用浓度2%-5%.8.其它：10%-20%明胶溶液，50%-70%的蔗糖溶液，3%-5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水溶液或醇溶液。201.干淀粉：先干燥，含水量内外加法内加法。溶出速率：内外加法内加法外加法。22助流剂：降低颗粒之间摩擦力，改善粉末流动性。抗黏剂：防止原辅料粘于冲头表面。润滑剂：降低药片与冲模孔壁间的摩擦力。1.硬脂酸镁：用量0.1%-1%.为疏水性物质，用量过大片剂不易崩解或溶出，不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的片剂。2.微粉硅胶：助流剂（可用于粉末直接压片），用量0.1%-0.3%.3.滑石粉：其

11、润滑作用较差，抗粘和助流作用较好，用量0.1%-3%.4.氢化植物油：溶于轻质液体石蜡或己烷中喷于颗粒上。5.聚乙二醇（PEG）4000或6000：水溶性润滑剂。2324制法分类制法分类制粒压片制粒压片直接压片直接压片湿法制粒压片湿法制粒压片干法制粒压片干法制粒压片空白颗粒压片空白颗粒压片粉末直接压片粉末直接压片结晶直接压片结晶直接压片25药药物物对湿、热稳定的对湿、热稳定的湿法制粒压片湿法制粒压片对水、热不稳定，有吸湿性对水、热不稳定，有吸湿性或采用直接压片法流动性差的或采用直接压片法流动性差的干法制粒压片干法制粒压片 对湿、热不稳定对湿、热不稳定且剂量小（且剂量小（25mg25mg）空白颗

12、粒压片空白颗粒压片粉末直接压片粉末直接压片结晶性或颗粒性药物结晶性或颗粒性药物 流动性、可压性好流动性、可压性好结晶直接压片结晶直接压片 制法分类原则制法分类原则26原料稀释剂吸收剂 颗粒粉碎过筛混合润湿剂、粘合剂、崩解剂制粒干燥整粒润滑剂、崩解剂、挥发性成分混合压片(包衣)混合目的：减小粒径，增加表面积。意义：提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；提高制剂质量，如混悬液的分散性与稳定性、提高软膏剂的药效和流变性等；有利于制剂中各成分的混合均匀，因混合度与各成分的粒子径有关；有助于从天然药材中提取有效成分等。27目的与意义 目的:为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有

13、重要的意义。如颗粒剂、散剂等粉末制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的影响。28目的与意义 混合的结果影响制剂的外观质量及内在质量。理想的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。 混合机理 a 对流混合; b 剪切混合; c 扩散混合影响混合的因素 a 物料的粉体性质 b 设备类型的影响 c 操作条件的影响29混合设备 A 容器旋转型 a、水平圆筒型混合机; b、V型混合机; c、双锥形混合机; d、三维运动混合机e、搅拌槽型混合机; f、锥形垂直螺旋混合机; 30挤压制粒 a 制备软材 将原辅料混

14、合均匀后，制得干湿程度恰好的软材；软材是湿法制粒是否成功的关键。软材干湿程度的判断：紧握成团不粘手，手指轻压能裂开。b 制备湿颗粒 软材挤压过筛制得31高速搅拌制粒 将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的32流化制粒（流化喷雾制粒） 是药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。33喷雾制粒 由液体直接得到粉状固体颗粒；适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在200600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性

15、，分散性和流动性。缺点是设备高大、气化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。34干燥 利用热能使物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥产品的操作。目的与意义 使物料便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性。并不是干燥后水分含量低越好，应根据情况适当控制水分含量 35提高干燥速率的方法 A 提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压p）,以提高传热和传质的推动力；B 改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速湿物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力;C 改善物料的分散

16、程度，以促进内部水分向表面扩散。36干燥设备 a 沸腾干燥；b 流化床干燥；c 喷雾干燥器；d 红外干燥器；e 微波干燥器。37片剂品种片剂品种水分范围水分范围胶囊品种胶囊品种水分范围水分范围锋锐0.5-1.0%格列1.8-2.8%氟康唑片2.0-3.0%厄多司坦片1.0-1.3%甲钴铵片2.2-3.0%美洛昔康片2.2-3.3%西替利嗪片3.3-4.0%6/27/202238过筛得分布均匀的颗粒。可用摇摆式颗粒机进行，应采用质硬的金属筛网，主要目的将结块的颗粒打碎。39终混有三个目的：1、将一次所制得的颗粒进行混合2、在终混时加入压片时所需要的辅料3、改善素片质量所需要的辅料。40计算片重每

17、片重=（每片主药含量（标示量）/测得颗粒中主药含量（%）41影响片剂成型的因素 压力的影响 机器速度的影响水分的影响 一般控制在2-3%左右颗粒均匀性的影响人员责任心的影响42目的与意义掩盖片剂的不良臭味 防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性 控制药物在胃肠道的一定部位释放或缓缓释放。在胃液中因酸性或胃酶破坏、对胃有刺激可引起呕吐的药物可以包肠溶性薄膜衣可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层，以免发生变化； 改善片剂的外观和便于识别等 4344451 压片过程可能出现的问题和解决方法压片过程可能出现的问题和解决方法2 包衣过程可能出现的问题和解决方法包衣过程可能出现的问题和解决方法4

18、6松片片剂硬度不够，调整压力和转速；增加粘合剂裂片粘合剂选择不当、细粉过多、压力过大等47粘冲含水量过多、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙和工作场所湿度过高崩解迟缓崩解剂用量不当、润滑剂用量过多、粘合剂粘性太强、压力过大等48片重差异过大颗粒大小不匀、下冲升降不灵活等变色或色斑颗粒过硬、混料不匀等49麻点润滑剂和粘合剂用量不当、颗粒引湿受潮、颗粒大小不匀、粗粒或细粉量多、冲头表面粗糙等迭片出片调节器调节不当、上冲粘片等506/27/202251可能的原因解决方案包衣量不足增加包衣量包衣过程中片芯混合不均匀提高包衣锅的转速或改善包衣机的混合效率包衣材料的遮盖力不佳 选用遮盖力强的配方，或者用遮盖力强的白色包衣材料进行预包衣（对于有颜色的片芯，尤其是中药片芯）喷枪的雾化覆盖不好确保喷枪处于正确的位置，并调整喷枪的雾化效果及喷射范围包衣锅转速较低提高包衣锅的转速可能的原因解决方案包衣膜的附着力不佳选用附着力强的包衣材料与包衣片芯的表面特征有关（如疏水性基质)改进片芯的配方，如增加亲水成分不恰当