EB病毒与相关疾病六安版

1、EB病毒感染与相关疾病病毒感染与相关疾病安徽省立医院安徽省立医院 刘子美刘子美 疱疹病毒类疱疹病毒类n疱疹病毒（疱疹病毒（Herpesviruses）为双）为双连连DNA病毒，病毒，100个个成员，根据理化性成员，根据理化性质分质分、三个亚科三个亚科na亚科：亚科：HSV-1/2，VZVn亚科：亚科：HCMV、HHV6/7nr亚科：亚科：EBV、HHV8 EB病毒病毒nEpstein Barr virus（EBV）64年首先发现；年首先发现；科属：疱疹病毒科，科属：疱疹病毒科，r亚科亚科特性：双连特性：双连DNA病毒病毒嗜淋巴细胞特性，嗜淋巴细胞特性，n90%人群血清抗体阳性。感染后人群血清抗

2、体阳性。感染后病毒病毒潜伏潜伏在在B淋巴细胞内而不被免疫系统清除，当免淋巴细胞内而不被免疫系统清除，当免疫功能下降或某些因素触发下病毒被激活而疫功能下降或某些因素触发下病毒被激活而引起疾病或肿瘤。引起疾病或肿瘤。 EBV结构结构 VBE抗原特点抗原特点抗原：抗原： 膜抗原（膜抗原（MA） 衣壳抗原（衣壳抗原（VCA） 核抗原（核抗原（EBNA） 早期抗原（早期抗原（EA）（弥散成分（弥散成分D和局限成分和局限成分R） 淋巴细胞检出的膜抗原（淋巴细胞检出的膜抗原（LYDMA）上述抗原均产生相应抗体，上述抗原均产生相应抗体，VCA-IgM为新近感染的标志为新近感染的标志。 流行病学流行病学传染源：

3、患者，隐性感染者传染源：患者，隐性感染者传播途径：传播途径： 唾液唾液(经口、鼻密切接触为主要传播途经口、鼻密切接触为主要传播途) 飞沫传播飞沫传播(虽有可能，但并不重要）虽有可能，但并不重要） 输血（偶尔）输血（偶尔） 性接触可能为传播途径之一性接触可能为传播途径之一 宫内传播意见尚不一致。宫内传播意见尚不一致。易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为3:2,90%90%。n病后可获得持久免疫力，再次发病机会病后可获得持久免疫力，再次发病机会不多。不多。n原发感染机体终身处于潜伏感染状态。原发感染机体终身处于潜伏感染状态。n免疫缺陷者可发生致死性免

4、疫缺陷者可发生致死性IMIM，幸存者易，幸存者易患恶性肿瘤患恶性肿瘤. .传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 （Infectious mononucleosis,IM） 定定 义义n IM由由EBV引起的急性或亚急性单核引起的急性或亚急性单核-巨巨噬细胞良性增生性疾病。噬细胞良性增生性疾病。n临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大、临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大、单核细胞增多并出现异形淋巴细胞及单核细胞增多并出现异形淋巴细胞及EBV抗体阳性。抗体阳性。n是由是由EBV直接引起的疾病。直接引起的疾病。 发病机制发病机制病毒进入口腔在咽部、唌腺的上皮细胞内复制，而病毒进入口腔在咽部、唌腺的上皮细

5、胞内复制，而后进入血循环导致病毒血症，最终累及淋巴系统。后进入血循环导致病毒血症，最终累及淋巴系统。B细胞表面有细胞表面有EBV受体，故易受累。受体，故易受累。急性期约急性期约1%1%淋巴细胞受累，恢复期降至淋巴细胞受累，恢复期降至1/1001/100万。万。记忆细胞长期携带病毒，与病毒潜伏有关。记忆细胞长期携带病毒，与病毒潜伏有关。B细胞受染后发生抗原改变，引起细胞受染后发生抗原改变，引起T细胞的强烈反细胞的强烈反应，后者可直接对抗受染的应，后者可直接对抗受染的B细胞及其他组织引起细胞及其他组织引起临床症状。临床症状。外周血中的异形淋巴细胞主要是外周血中的异形淋巴细胞主要是T细胞。细胞。 发

6、病机制发病机制发病机制发病机制EB病毒病毒上皮上皮C咽部咽部咽峡部咽峡部颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大（唾液腺）（唾液腺）持续带病毒持续带病毒（扁桃体扁桃体B淋巴细胞）淋巴细胞）血液血液其他部位其他部位B淋巴细胞淋巴细胞 多克隆多克隆B淋巴细胞活化淋巴细胞活化 多克隆抗体多克隆抗体B淋巴细胞表面抗原改变淋巴细胞表面抗原改变刺激其他刺激其他B淋巴细胞产生抗体淋巴细胞产生抗体TC 产生变异淋巴细胞产生变异淋巴细胞作用于携带作用于携带EBV的的B淋巴细胞产生临床症状淋巴细胞产生临床症状（发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大、心肌炎等发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大、心肌炎等）特异性抗体特异性抗体嗜异性抗体嗜异性抗

7、体自身抗体自身抗体 临床表现临床表现潜伏期潜伏期515515天，平均天，平均1010天，起病缓急不一。天，起病缓急不一。发热发热咽峡炎咽峡炎淋巴结肿大淋巴结肿大肝脾肿大肝脾肿大皮疹皮疹其他系统受累症状。其他系统受累症状。 发发 热热热型：不规则（弛张热、稽留热、或热型：不规则（弛张热、稽留热、或不规则）、不规则）、热程：不定（数日热程：不定（数日 数周，也可长达数周，也可长达2424个月），可伴有畏寒、寒颤。个月），可伴有畏寒、寒颤。中毒症状不重。中毒症状不重。 咽峡炎咽峡炎咽痛咽痛扁桃体充血、水肿、肿大（扁桃体充血、水肿、肿大（80%80%），假膜），假膜50%50%；上腭部可有出血点；上腭

8、部可有出血点；牙龈可肿胀、溃疡。牙龈可肿胀、溃疡。咽峡炎咽峡炎 淋巴结肿大淋巴结肿大90%90%患者有淋巴结肿大。患者有淋巴结肿大。部位：颈部最常见，腋下、腹股沟次之。纵膈、部位：颈部最常见，腋下、腹股沟次之。纵膈、肠系膜淋巴结偶尔受累。肠系膜淋巴结偶尔受累。大小：直径大小：直径14CM14CM不等，不粘连、不化脓、不对不等，不粘连、不化脓、不对称称（三不）（三不）。消退时间：一般消退时间：一般3 3周。周。 肝脾肿大肝脾肿大10%10%伴肝大，伴肝大，2/32/3有肝功能异常，有肝功能异常，515%515%出现黄疸。出现黄疸。脾肿大：脾肿大：50%50%有脾肿大，多为肋下有脾肿大，多为肋下2

9、3CM23CM，偶有，偶有脾破裂发生。脾破裂发生。 皮皮 疹疹10%10%出现皮疹：多形性、斑丘疹、荨麻疹、结节性出现皮疹：多形性、斑丘疹、荨麻疹、结节性红斑、猩红热样皮疹。红斑、猩红热样皮疹。发疹时间：病后发疹时间：病后1212周，持续周，持续3737天，不留痕迹，天，不留痕迹，无脱屑。无脱屑。部位：躯干多见，四肢较少。部位：躯干多见，四肢较少。粘膜疹：软、硬腭，为多发性针尖大小瘀点粘膜疹：软、硬腭，为多发性针尖大小瘀点。皮皮 疹疹 神经系统症状神经系统症状神经系统（神经系统（1%1%）：无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑）：无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、急性小脑综合症、横贯性脊髓炎、周围神经炎、急

10、性小脑综合症、横贯性脊髓炎、周围神经炎等。炎等。CSFCSF改变：蛋白、淋巴细胞轻改变：蛋白、淋巴细胞轻 中度增高。中度增高。预后良好，即使重症治愈后也多无后遗症。预后良好，即使重症治愈后也多无后遗症。 并发症并发症11呼吸系统（呼吸系统（5%5%）：表现干咳，抗生素治疗无效，）：表现干咳，抗生素治疗无效，肺门淋巴结肿大及类似病毒性肺炎改变，肺门淋巴结肿大及类似病毒性肺炎改变，1414周消失。周消失。22心血管系统心血管系统: :可有可有T T波倒置、低平，波倒置、低平，P-RP-R间期延长，间期延长，严重者猝死。严重者猝死。33肾损害：肾损害：13%13%类似肾炎出现水肿、蛋白尿，一过性类似

11、肾炎出现水肿、蛋白尿，一过性氮质血症，肾衰罕见，肾病变可逆，预后良好。氮质血症，肾衰罕见，肾病变可逆，预后良好。44腮腺：病后一周左右，压痛，不化脓维持一周消腮腺：病后一周左右，压痛，不化脓维持一周消退。退。55其他：溶贫、其他：溶贫、BPCBPC减少、脾破裂。减少、脾破裂。 实验室检查实验室检查n血常规血常规n骨髓骨髓n病原学病原学:n 1嗜异性凝集试验嗜异性凝集试验n 2EBV抗体测定（抗体测定（VCA-IgM）n 3EBV-DNA检测检测 血常规血常规 11病初一周病初一周WBCWBC总数多正常，随之总数多正常，随之逐渐增高，逐渐增高，WBC1030X109/LWBC1030X109/L

12、，最，最高可达高可达60X109/L; 60X109/L; 淋巴细胞比例淋巴细胞比例升高（升高（LB50%LB50%），第），第3 3周恢复正常。周恢复正常。 22异形淋巴细胞比例异形淋巴细胞比例10%10%。 异形淋巴细胞分型异形淋巴细胞分型以细胞形态分为三型：以细胞形态分为三型：泡沫型、不规则型、幼稚型等，泡沫型、不规则型、幼稚型等，前两型多见。前两型多见。这些异常细胞起源于这些异常细胞起源于T细胞。细胞。 IM血象血象-泡沫型泡沫型 IM血象血象-不规则型不规则型 IM血象血象-幼稚型幼稚型 IM骨髓象骨髓象增生明显活跃增生明显活跃淋巴细胞增多，有不典型淋巴细胞，但不如血象明显。淋巴细胞

13、增多，有不典型淋巴细胞，但不如血象明显。粒系、红系、巨核系变化不明显。粒系、红系、巨核系变化不明显。 IM骨髓象骨髓象 病原学检查病原学检查nEBV分离培养困难分离培养困难n血清学检查：嗜异性凝集试验血清学检查：嗜异性凝集试验nEBV抗体测定（特异性抗体测定（特异性VCA-IgM）nEBV-DNA检测检测 病毒分离病毒分离 口咽部冲洗液及淋巴细胞可培养出口咽部冲洗液及淋巴细胞可培养出EBV，但正常人及其他疾病患者也，但正常人及其他疾病患者也可培养出，故对诊断价值不大。可培养出，故对诊断价值不大。 EBV载量检测载量检测n可帮助鉴别可帮助鉴别EBVEBV低水平复制携带者与高水低水平复制携带者与高

14、水平复制的患者。平复制的患者。nIMIM不推荐不推荐EBVEBV载量检测，因为载量检测，因为IMIM患者在患者在2 2周内周内EBVEBV载量达高峰，随后快速下降，载量达高峰，随后快速下降，3 3周后检测不到周后检测不到EBVEBV的核酸。的核酸。 EBV抗原检测抗原检测 应用原位杂交可确定口咽上皮细胞应用原位杂交可确定口咽上皮细胞中中EBV的存在。的存在。 聚合酶链反应能快速、敏感特异地聚合酶链反应能快速、敏感特异地检出标本中的检出标本中的EBVDNA。 EBV抗体检测抗体检测n人感染人感染EBVEBV后，可产生：后，可产生：n11衣壳抗体衣壳抗体n22抗膜抗体抗膜抗体n33早期抗体早期抗体

15、n44中和抗体中和抗体n55补体结合抗体补体结合抗体n66病毒相关核抗体等。病毒相关核抗体等。 EBV抗体检测抗体检测1.VCA-IgM1.VCA-IgM潜伏期即可出现潜伏期即可出现, ,病后病后2323月消失，月消失，阳性是新近阳性是新近EBVEBV感染和复制活跃的标志。感染和复制活跃的标志。具有诊断价值。具有诊断价值。2.VCA-IgG2.VCA-IgG抗体持续终身，且滴度很高，测抗体持续终身，且滴度很高，测定定VCA-IgGVCA-IgG无法区分原发和既往感染。无法区分原发和既往感染。3.3.检测方法：免疫荧光法和酶免疫吸附法。检测方法：免疫荧光法和酶免疫吸附法。 EBVEBV抗体特异性

16、抗体特异性 壳抗原壳抗原CA-IGM,壳抗原壳抗原CA-IGG,早期抗原早期抗原EA-IGG,核抗原核抗原NA-IGG 各种各种EBVEBV抗体出现时间及意义抗体出现时间及意义 嗜异性凝集实验嗜异性凝集实验n阳性率：阳性率：8090%8090%，轻型病例可阴性。，轻型病例可阴性。n原理：患者血中含有属于原理：患者血中含有属于IgMIgM的嗜异性抗体，可的嗜异性抗体，可与绵羊红细胞或马红细胞凝集。与绵羊红细胞或马红细胞凝集。n效价：效价：1:501:2241:501:224均有价值，均有价值，1:801:80以上具有诊以上具有诊断价值。如动态监测，其效价断价值。如动态监测，其效价4 4倍以上增高

17、，意倍以上增高，意义更大。义更大。n抗体持续时间：抗体持续时间：2525个月，较晚出现者恢复慢。个月，较晚出现者恢复慢。n血清病、结核病、单核细胞白血病也可阳性，血清病、结核病、单核细胞白血病也可阳性，但抗体效价低但抗体效价低。 凋亡淋巴细胞凋亡淋巴细胞 近来研究发现近来研究发现IM患者外周血出现患者外周血出现凋亡的淋巴细胞远高于其他疾病。凋亡的淋巴细胞远高于其他疾病。 认为外周血出现凋亡的淋巴细胞可认为外周血出现凋亡的淋巴细胞可能是能是IM的有力证据。的有力证据。 IM的的诊断诊断一一发热、咽峡炎、淋巴结肿大发热、咽峡炎、淋巴结肿大三联征三联征二二外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞50%50%，异

18、淋，异淋10%10%三三血清学检查血清学检查 1 1嗜异性凝集实验阳性嗜异性凝集实验阳性 2EB 2EB病毒病毒VCA-IgMVCA-IgM阳性阳性 3PCR 3PCR检测检测EBV-DNAEBV-DNA阳性阳性 鉴别诊断鉴别诊断 n应与下列疾病鉴别：应与下列疾病鉴别：n急淋急淋n传淋传淋n化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎n川崎病川崎病n恶性组织细胞增多症恶性组织细胞增多症n病毒性肝炎病毒性肝炎 IM与急淋、传淋的鉴别与急淋、传淋的鉴别 IM的治疗的治疗n支持治疗支持治疗n抗病毒治疗抗病毒治疗n抗生素治疗抗生素治疗n丙球治疗丙球治疗n激素治疗激素治疗n预防脾破裂预防脾破裂n并发症治疗并发症治疗 抗

19、病毒治疗抗病毒治疗n阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。n能抑制病毒多聚酶而终止能抑制病毒多聚酶而终止DNA链的延伸。链的延伸。n干扰素，与细胞表面特殊受体结合，诱导干扰素，与细胞表面特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白（细胞产生抗病毒蛋白（AVP），使病毒不），使病毒不能复制。能复制。 抗生素抗生素n合并细菌感染时，可使用抗生合并细菌感染时，可使用抗生素。素。 激素治疗激素治疗n严重患者，有喉水肿、神经系统、心严重患者，有喉水肿、神经系统、心肌炎、溶贫、肌炎、溶贫、BPC减少等并发症，短减少等并发症，短疗程激素可改善症状。疗程激素可改善症状。 预防脾破裂预防脾破裂 应

20、避免任何挤压和撞击脾脏的动作：应避免任何挤压和撞击脾脏的动作： 限制或避免剧烈运动，限制或避免剧烈运动，3636个月。个月。 体检时动作应轻柔体检时动作应轻柔 不用阿司匹林，因可引起不用阿司匹林，因可引起BPCBPC减少减少或功能障碍。或功能障碍。 疗效判定疗效判定症状和体征消失症状和体征消失血象及肝功能等指标恢复血象及肝功能等指标恢复并发症治愈并发症治愈随访观察一个月无复发。随访观察一个月无复发。为治愈为治愈。 IM预后预后 自限性疾病，自限性疾病， 病程数日病程数日66个月，多为个月，多为1 13 3周，少数迁延周，少数迁延数月或数年，称为慢性活动性数月或数年，称为慢性活动性EBEB病毒感

21、染。病毒感染。 偶可复发、复发病例病程短、病情轻偶可复发、复发病例病程短、病情轻 病死率病死率1%90%),(90%),低热低热 中度发热中度发热, ,合并合并HLHHLH时可高热；时可高热；n2.2.肝、脾肿大；肝、脾肿大；n3.3.肝功能异常；肝功能异常；n4.4.贫血贫血,BPC,BPC减少；减少；n5,5,淋巴结肿大淋巴结肿大(40%)(40%)；n6.6.皮疹皮疹, ,水痘样疱疹；水痘样疱疹；n7.7.视网膜炎；视网膜炎；n8.8.间质性肺炎；间质性肺炎；n9.IM9.IM或类似或类似IMIM症状。症状。 CAEBVCAEBV诊断标准诊断标准n1.1.发热、持续肝功能损害、肝脾肿大、

22、多发淋巴结病、间质性肺炎、发热、持续肝功能损害、肝脾肿大、多发淋巴结病、间质性肺炎、全血减少、视网膜炎、水痘样疱疹等持续全血减少、视网膜炎、水痘样疱疹等持续33个月个月, ,可诊断可诊断CAEBV.CAEBV.n2.2.下述条件下述条件1 1条即可诊断条即可诊断: : 血清血清EBVEBV抗体水平异常增高抗体水平异常增高, ,包括包括VCA-IGG1:640VCA-IGG1:640或抗或抗EA-EA-IGG1:160,VCA/EA-IGAIGG1:160,VCA/EA-IGA阳性阳性 在感染组织或血液中检出含在感染组织或血液中检出含EBVEBV编码小编码小RNARNA的细胞（的细胞（EBERE

23、BER）即）即EBER-1EBER-1阳性细胞。阳性细胞。 外周血浆中外周血浆中EBVEBV游离游离DNADNA拷贝水平拷贝水平10102.52.5拷贝数拷贝数/u/uDNADNA 受累组织中受累组织中EBV-EBNAEBV-EBNA或或EBV-LMP1EBV-LMP1免疫组化染色阳性免疫组化染色阳性 组织或外周血中检出组织或外周血中检出EBV-DNA.EBV-DNA. 实验室检查实验室检查n外周血外周血: :一系或多系减少。一系或多系减少。n肝功能肝功能: :转氨酶转氨酶90%90%的病例增高的病例增高, ,白蛋白降低白蛋白降低, ,高甘油三酯血症。高甘油三酯血症。n凝血功能凝血功能:PT:

24、PT、APTTAPTT延长、纤维蛋白原降低、延长、纤维蛋白原降低、D D二聚体升高。二聚体升高。n骨髓骨髓: :多正常多正常, ,如并发如并发HLH,HLH,则有明显组织细胞增则有明显组织细胞增生并伴有嗜血现象生并伴有嗜血现象. .骨髓或外周血检出骨髓或外周血检出EBV-DNAEBV-DNA即可诊断即可诊断CAEBVCAEBV。 影像学检查影像学检查nX光光:间质性肺炎。间质性肺炎。nB超超:胸、腹腔积液。胸、腹腔积液。nCT、MRI:脑白质或灰质局灶性脑白质或灰质局灶性损害、出血、萎缩、水肿等。损害、出血、萎缩、水肿等。 组织病理组织病理n肝脾、淋巴结病理，可除外恶肝脾、淋巴结病理，可除外恶

25、性肿瘤，亦可经病理找到病原性肿瘤，亦可经病理找到病原体体. CAEBVCAEBV治疗治疗n1.1.阻断阻断DNADNA多聚酶合成药物：更昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖多聚酶合成药物：更昔洛韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷等能抑制病毒复制腺苷等能抑制病毒复制. .n2.2.丙球或皮质激素丙球或皮质激素n3.3.细胞因子细胞因子:a:a、 干扰素干扰素, ,白介素白介素2 2。n4.4.增强杀伤细胞、增强杀伤细胞、NKNK细胞活性细胞活性, ,有助于免疫功能恢复及病有助于免疫功能恢复及病毒和受染细胞的清除毒和受染细胞的清除. .n5.5.抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗n6.6.早期治疗并发症，脾亢时脾切除可缓解症状早期治疗并发症，脾亢时脾切除可缓解症状n7.7.免疫重建免疫重建: :骨髓移植为彻底治疗本病的方法骨髓移植为彻底治疗本病的方法 CAEBVCAEBV预后预后n无论儿童还是成人预后均不好。无论儿童还是成人预后均不好。n特别出现严重并发症如血小板减少的特别出现严重并发症如血小板减少的患者更差。患者更差。n50%5