北大医学部新药研发概论课件

1、新药研发概论新药研发概论Outline of Drug Research北京大学医学部北京大学医学部新药研发概论新药研发概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead

2、 CompoundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办化学药品和生物药品（新药审批办法）法） 新化学实体新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得施之，获得 潜在潜在NCE2、临床前研究，获得、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前西药临床前22

3、项（新药证书，项（新药证书，25项）项） 中药临床前中药临床前19项（新药证书，项（新药证书，22项）项）新药研发过程新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受试者例健康受试者 Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理一类试生产期，一类试生产期，Phase IV: 2000例例 新药研发是一项系统工程，涉新药研发是一项系统工程，涉及多个学科及多个学科 分子生物学分子

4、生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政府审批政府审批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 新药研发特点新药研发特点 投资高投资高 周期长周期长 风险高风险高

5、 利润高利润高 竞争激烈竞争激烈 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相

6、互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（药物的基本属性（安全性、有效性、安全性、有效性、稳定性、可控性稳定性、可控性），在一定意义上，），在一定意义上，由药物的化学结构所决定由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。子操作。Molecular drug design 创制新药的四要素创制新药的四要素

7、 生物靶标的选择生物靶标的选择 检测模型的确定检测模型的确定 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程

8、新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound 简称先导物（简称先导物（Lead），是指新发现），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。活性的化合物。 应与应与 hit 相区别相区别Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potent

9、ial (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础设计方法的策略基础 分子的分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的是先导物发现的物质基础物质基础 分子的分子的互补

10、性（互补性（complementarity）是分子识是分子识别和受体别和受体-配体结合的基础和推动力配体结合的基础和推动力 分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上在不同的层次上有不同的含义有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生

11、物大分子结构和作用机理的药物基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸Lead discovery and optimization 分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质

12、作为先导物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 喜树碱喜树碱羟基喜树碱

13、羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum

14、 coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药他汀类降脂药美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN

15、天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 动物毒素动物毒素 蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂受体拮抗剂肌松肌松药药 蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓药抗栓药 鱼毒鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂，钠通道阻断剂心血心血管药物管药物 蜂毒蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开，钙通道阻断剂和钾通道开放剂放剂心血管药物心血管药物组合化学组合化学Combinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加量则以几何级

16、数增加 与高通量筛选（与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度地加快先导物发现和优化的速度组合合成组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成平行合成和混分合成 固相合成和液相合成固相合成和液相合成 小分子组合合成小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课八学期选修课“组合化学与新药研组合化学与新药研究究”组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突

17、变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素 KS AT KR ACP KS AT KR ACP TE KS AT ACP KS AT DH ER KR ACPAT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功能单元1功能单元2功能单元3功能单元4功能单元5功能单元6DEBS1DEBS2DEBS3红霉素A6-De

18、oxyerythronolide BOOCH3HON(CH3)2OHH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3OHOHCH3HOH3C9136129125563组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3

19、OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代第二轮衍生物共600个岩白菜内酯OOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3O基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用与 作用的分离作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.251001

20、0002000400065000 blocking异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展磺胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (anti

21、malarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼 Isoniazid异丙烟肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰 Selegiline反苯环丙胺 TranylcypromineNNH2格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑

22、制作用NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素）筛选发现先导物筛选发现先导物 随机与非随机筛选随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称称in silico筛选筛选 ，成为，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。 用一系

23、列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓缩浓缩”出能够满足预定出能够满足预定标准的化合物。标准的化合物。 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构类药性类药性 Lipinski

24、归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类药的最低标准，即分子，概括了类药的最低标准，即分子量在量在500500以下；氢键的给体不超过以下；氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；计算的分配个；计算的分配系数系数( (正辛醇正辛醇- -水系统水系统)clogP)clogP值不超过值不超过5 5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重

25、金属和反应活性基团。 药代动力学性质药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于是由于药代动力学不合理造成的药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素色素P450 2D6P450 2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作催化中心的三维结构作

26、为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式相关性，可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统基于知识的专家系统( (knowledge-based system) )的软件如的软件如DEREKDEREK，可批处理化合，可批处理化合物的致

27、癌性、致畸性、致突变性、刺激物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是另一个基于知识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。可给出结果。基于结构的设计基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有

28、较强的亲和高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，同程度的限制条件，“滤除滤除”与药与药效团无相似性的分子。效团无相似性的分子。 知识产权的预测知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确

29、保化合物结构的新颖查新系统可确保化合物结构的新颖性。性。 Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设计先导物和作用机理设计先导物 合理药物设计合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维合理药物

30、设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug designStructure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用多种方法并用数据库搜寻数据库搜寻分子碎片连接分子碎片连接从头构建从头构建HIV

31、 proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorInteractions between enzyme and substrate peptideOHHOR2OR1ONHHNNHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25Peptidomimetic HIV protease inhibitorsNHPhOHOHHNPhP1P1P1P1H-bonddonor/acceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibitorsOP1P1OHOP1P1HOOHNNOP1P1HOOHNNOP1P

32、1HOOHP2P2HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsNNOHOOHHOOHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25HIV protease inhibitorsCHH4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 HIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/LOHOHOOHOOHOO由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物receptorCOOHPPOOagonist (2,3-DPG)YXCCXYEXCCXEOHCCH2CH2CHOOCH

33、2HOOC作用于同一受体的药物活性构象分析作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象NR2HOHHOHR2NHHOHHO(A)(B)NOHHOCH3H阿扑吗啡NH22氨基四氢萘从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能 将将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，从羧基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II 将将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失从羧基端水解掉二肽失活活 天然天然ACE底物及一些肽类天然底物及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂 每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+

34、Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converti

35、ng enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽舒缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张Hypothetical active site of carboxypeptidase ANHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-benzylsuccinic acid Hypothetical binding of inhibitors to ACEZn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NH

36、HS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利CaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHS依那普利EnalaprilCHCONCOOHCH3NHCH2CH2CHCOOC2H5ACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等Mechanism-based dru

37、g design GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸转氨酶抑制剂氨己烯酸 酶的过渡态类似物抑制剂酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinH2NCOOHCOOHH2NCOOHCOOHHOHOOCCOOHL-Glutamic acidL-glutamic acid decarboxylase Aminobutyric acid (GABA) GABA aminotransferase (GABA-T)Succinic semialdehyde (SSA) SSA dehydrogenase (SSADH)Succinic acidGABA

38、 aminotransferase inhibitor-VigabatrinbababaBN+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinCOO-OH2OX-N+HN+HCOO-H+B_NHN+HCOO-aGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinXN+HN+HCOO-COO-NHN+HXGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinbababaBN+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABA aminotra

39、nsferase inhibitor-VigabatrinNHN+HCOO-N+H2NH2COO-N+HN+HNH2bCOO-N+HN+H反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 能够与能够与DNA 或信使或信使RNA发生特异性发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使或信使RNA结合的互补链称作结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义寡核苷酸。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotide

40、s 基因治疗主要用于由基因组的缺陷基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。遗传性疾病。 碱基配对是反义核酸作用的基础碱基配对是反义核酸作用的基础Common building-blocks of nucleic acids反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济制备方法简便、经济 具有一定的稳定性具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一

41、定的浓度能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应不与其他生物大分子反应反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesG T T C T A G G T A C A T G A CA G A T C C A T G T A C T GmRNA反义核酸反义核酸反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节重要环节 1225范围，范围，1520较佳较佳 反义核苷酸的类似物反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基

42、磷局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）酸酯等） 骨架类似物（骨架类似物（PNA等）等）反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotidesOOPOXOOXOPOOOOO碱基碱基碱基RNNNNH2NNNNNH2NH2NNNOSO4, SiO2(烷基), CH2COO, CONH, CH2CH2SCH2构型聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物天然碱基A，G，C，TX = O: 天然磷酸二酯X = CH3: 甲基磷酸酯X = O烷基: 磷酸三酯X = S: 硫磷酯X = 烷基磷酰胺酯(胺伯胺，二烷胺， 吡咯烷，哌啶或哌嗪) 福米韦生福米韦生 Fomivirsenlowercase,

43、deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkagePeptide Nucleic Acids (PNA)OOOPOBOOPOBOBOOOOODNANHNHNNHNBNBOOOOBOHNOPNAsmall interfering RNAs (siRNAs)ITALIC, 2-O-methylriboseLead discovery and optimization 分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合

44、成的中间体基于代谢转化基于代谢转化从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂酶反应过程：酶抑制剂 酶结构酶结构 底物、过渡态、产物结构底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构受体结构 配体结构配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内

45、脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点组胺选定靶点组胺H2受体受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃建立动物筛选模型麻醉兔灌胃 从从H2受体天然激动剂组胺入手，以受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化链，开始优化H2受

46、体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药布马立胺 Burimamide 口服无效 选择性拮抗剂部分激动剂HNNHNSNHCH3HNNHNSNH2HNNNHNH2S+HNNSNH2NHHNNSNH2NHHNNHNNH2NHHNNNH2H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药甲硫咪特 Metiamide20%favoring form favoring formfavoring form40%3%80%20%6.806.257.255.906.80cbapKaHRSHNSNHCH3HNSNHCH3NH2HNNRNNHR+HNNHRH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药法莫替丁 Famoti

47、dine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C肽模拟物肽模拟物 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体羟基亚乙基等排体HNNHR1OR2OHNaspartate proteaseHNNHR1R2OHNHOOHtetrahedronal transition stateHNR1OHR2OHNH2NOHOHOhyd

48、roxyethylene isosterestatineReplacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitorsOHRNHOROHOHNOHHydroxylethylene dipeptide isostereStatineHydroxyethylamine dipeptide isostereNH2RNH2OAminostatineAminoethyleneOHOHydroxyethylcarbo

49、nylOHOOHOHOFPOHORPhosphonicDihydroxyethyleneFluorohydroxyethyleneScissile bondOHRSO OHydroxyethylene sulfonePeptidomimetic HIV-1 protease inhibitors腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂NNNNNH2核糖HNNNN核糖H2NOHHNNNNO核糖腺苷脱氨酶spsp23OOHOHHOHNNNNHCH2OHOOHOHHONHNNNHOHOOHHONHNNNHOH1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconf

50、ormycin IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。受体结合。 被被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。）。 蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，的线形或环状肽，是阻断是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。集的药效团。 含有或模拟含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗

51、剂，是创制抗血栓药物的一维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂H2NNHNHNHNHOOHNNHOOCOOHH2NNHHNONOOCOOHRGDSibrofibanRoxifibanH2NNHNONHOHNOCH3OOOCH3生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体排体 Isosteres，或译同电异素物，或译同电异素

52、物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则氢化物置换规则Hydride displacement theory 从周期表中的第四列起，任何一个元素从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子

53、结合成的分的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似近的较高族元素相似Hydride displacement theory生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1932, Erlenmeyer，药物化学，药物化学 原子团中只有原子团中只有边界电子边界电子 boundary electrons 或或外围电子外围

54、电子 outer electrons 的数目是决定的数目是决定电子等排体的条件电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 50 Friedman, 生物电子等排生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体电子等排体Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH Se

55、H; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu

56、2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi )( = )( )( = )( )( = )( )( = )( )( = )( )4-Cl4-Cl4-Cl活性强于（）活性弱于（）活性等于（=）类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 剖裂物剖裂物 同系物同系物 引入烯键引入烯键 合环和

57、开环合环和开环 大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性改变基团的电性 生物电子等排生物电子等排 孪药孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine同系物变换同系物变换 Homology

58、principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversionabcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 45

59、6787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms GradationnEEn活性递增活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HOHCO2RRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998

60、C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍