慢性肾病早期实验诊断的研究进展

1、慢性肾病早期实验诊断的研究进展尹尹 杰杰陕西中医学院第一附属医院 检验科CKD的定义及危险因素u 慢性肾脏病的概念慢性肾脏病的概念u慢性肾脏病的诱因慢性肾脏病的诱因慢性肾脏病的概念u慢性肾脏病临床实践指南规定：慢性肾脏病临床实践指南规定：肾脏损害（血、尿成分异常，或影像学检查异常或病理学检查异常）3个月，有或无GFR下降GFR 60ml/min1.733个月，有或无肾损伤证据。肾脏病人生存质量指导(K/DOQI) 慢性肾病的分期l根据GFR，K-DOQI将CKD分为5期阶段描述GFR（ ml/min/1.73m2）方案慢性肾脏病危险性增加90（有慢性肾脏病危险因素）筛查减少慢肾危险因素1肾损伤

2、GFR正常或增加90诊断和治疗治疗合并症延缓进展减少CVD患病危险2肾损伤GFR轻度下降6089评估进展3GFR中度下降3059评价和治疗并发症4GFR严重下降1529做肾脏替代治疗准备5肾衰竭15（或透析）替代治疗（尿毒症）慢性肾病的易感因素和始动因素慢性肾病的易感因素和始动因素u： 高血压高血压 糖尿病糖尿病 药物损伤药物损伤 肺心病肺心病 自身免疫病自身免疫病 系统性感染系统性感染 家族史家族史 泌尿系感染泌尿系感染 泌尿系结石泌尿系结石 其它其它慢性肾脏病的发病现状及趋势目前国际肾脏病流行病学调查显示，慢性肾脏病的发病率达10%左右，40岁以上人群高达18.7%，我国各地区的流调显示的

3、发病率也接近这一数据，这意味着约10名成年人中就有1人患有慢性肾脏病，但知晓率尚不足10%。慢性肾脏病已成为一个威胁全世界公共健康的主要疾病。慢性肾脏病的发病特点u “三性三性” “三高三高” “一低一低”三性三性 1.隐匿性 2.进行性 3.难治性三高三高 1.高发病率 2.高致残率 3.高医疗费一低 低知晓率慢性肾脏病的发病特点u隐匿性隐匿性 国外相关资料显示: 58.7%89.7%的CKD患者是筛查发现的。 因此,早期CKD如果不是刻意的有目的检查，很难诊断。慢性肾脏病的发病特点u低知晓率低知晓率 国外研究资料显示，大约58.7 %89.7%的病人是被筛选发现的。 中山大学附属第一医院肾

4、内科于2006年2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流初步结果显示：在抽取的6311名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。 我国北京地区调查40岁以上的人群，CKD发病率为9.4%，部分资料显示农村人群为20.2%。知晓率6.5% 造成慢性肾脏病高发的原因u从业者对从业者对CKD原因的忽略原因的忽略u环境污染环境污染u不良工作习惯不良工作习惯u不良生活习惯不良生活习惯u药品不良反应被忽略药品不良反应被忽略u知晓率低知晓率低慢性肾病早期诊断的意义 慢性肾脏病的一些不良后果，如肾衰竭、心血管疾病、过早死亡等，可以被 避免或延缓。可通过实验室检查

5、发现慢性肾脏病的早期阶段，在慢性肾脏病的早期给予治疗，可有效延缓肾脏病向肾衰竭的进展速度。在慢性肾脏病早期对心血管疾病的危险因素进行治疗，可减少心血管事件的发生。慢性肾病防治应遵循的原则慢性肾病防治应遵循的原则：l在常规体检中，所有的人都应该接受评估，确定是否有发展成为慢性肾脏病的危险。l可能发生慢性肾病的高危人群应该接受肾损伤指标的检查和肾功能的评估。l对有高危因素而未发现慢性肾脏病的人，应进行减少高危因素的治疗，并定期复查。早期诊断的方法 早期发现慢性肾脏病的方法并不复杂，大多早期发现慢性肾脏病的方法并不复杂，大多数医院均能通过简单的方法进行筛选。数医院均能通过简单的方法进行筛选。尿检（沉

6、渣）GFRCys C微量白蛋白尿尿转铁蛋白尿NAG酶2-MG1-微球蛋白视黄醇结合蛋白早期诊断的方法u尿检尿检蛋白尿 （需排除运动性、高热等生理因素）一般医院尿检通过干化学方法(150-300mg/L)即可。沉渣 血尿（RBC形态）、管型 早期诊断的方法（管型的应用）管型的应用）红细胞管型提示肾单位有出血性改变白细胞管型 提示肾脏有化脓性或细菌性感染上皮细胞管型各种原因导致的肾小管损伤时出现透明管型常与其他病理性管型同时出现；慢性间质性肾炎患者尿中可长期大量出现脂肪管型肾病综合征、亚急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾小管中毒及类脂性肾病等。颗粒管型 提示肾脏有实质性改变。蜡样管型 肾病的慢性化

7、和严重化 ，慢性肾功能衰竭、肾病综合征 宽幅管型 急性肾功能衰竭、慢性肾炎晚期预后不良 GFR的定义和意义的定义和意义lGFR是单位时间内从肾小球滤过的血浆量（mL/min）是反映肾小球滤过能力非常好的指标lGFR的下降是各种进展性肾脏病导致肾功能衰竭的前奏lGFR的水平是预测肾衰竭发生时间和并发症风险的强烈指标l估算GFR便于调整经肾排泄药物的剂量，避免药物毒性反应。 早期诊断的方法uGFRu 金标准金标准 菊粉、菊粉、 碘海群碘海群(iohexo1)(iohexo1) (肾小球滤过型显像剂,二乙三胺戊乙酸）u 目前临床最常用的方法目前临床最常用的方法: 血清肌酐浓度血清肌酐浓度 24小时肌

8、酐清除率小时肌酐清除率用血清肌酐/尿肌酐评价肾功能很可能造成较大偏差u肌酐生成量与肌肉量呈正比，随着年龄、性别、种族等肌酐生成量与肌肉量呈正比，随着年龄、性别、种族等因素变化。营养和肉类饮食也影响血清肌酐值因素变化。营养和肉类饮食也影响血清肌酐值u除肾脏外，小肠也排泌一定量的肌酐除肾脏外，小肠也排泌一定量的肌酐uGFR受损的受损的CKD患者近患者近40血清肌酐值在正常范围血清肌酐值在正常范围u肌酐自由滤过肾小球，也被近曲小管分泌，高估了肌酐自由滤过肾小球，也被近曲小管分泌，高估了GFRu很多常用药物也会影响到肾脏对肌酐的排泌很多常用药物也会影响到肾脏对肌酐的排泌u收集尿液的过程很繁琐，容易产生

9、偏差收集尿液的过程很繁琐，容易产生偏差GFR与血中尿素、肌酐浓度变化间的与血中尿素、肌酐浓度变化间的关系关系 K-DOQI肾脏病临床实践指南肾脏病临床实践指南 eGFR 以血肌酐为基础计算的估算的以血肌酐为基础计算的估算的GFR MDRD或者或者Cockroft- Gault方程推算方程推算GFR。此二公。此二公式考虑了血肌酐、年龄、性别、种族、体重等的影式考虑了血肌酐、年龄、性别、种族、体重等的影响，对临床有较好的指导意义响，对临床有较好的指导意义。l肾脏病饮食调整研究(MDRD) MDRD公式：公式：GFR(ml/min/1.73m2) = 186（Scr）-1.154 年龄年龄-0.20

10、3 （0.742女性）女性） （1.210非裔美国人）非裔美国人）中国中国MDRD公式：公式：c-aGFR (ml/min/1.73m2) = 186（Scr）-1.154 年龄年龄-0.203 （0.742女性）女性） （中国（中国人人1.233 ）Scr单位为单位为mg/dL 1mg/dL=88.4mol/L，体重单位，体重单位为为kglCockcroft-Gault方程方程： Ccr（mL/min）(140年龄年龄)体重体重(女性女性 0.85)/（72Scr）n 儿童：用儿童：用Schwartz方程推算方程推算GFR Ccr（mL/min） =0.55 身高身高(cm)/SCr(mg/

11、dl) 或者或者43 身高身高(cm)/SCr(umol/L）GFR= CcrX1.73m2/实际体表面积实际体表面积 体表面积体表面积=身高身高cm00061+体重体重(kg)00128一一01529。公式法的不足公式法的不足l1. Cockcroft-Gault方程会高估GFRl2. eGFR对无对无CKD人群准确性偏低人群准确性偏低l3. eGFR对对CKD 、期会期会低估GFR 对对CKD 、有较高准确性有较高准确性l4.4.应注意判读接近应注意判读接近60(ml/min/1.73m60(ml/min/1.73m2 2) )的的eGFReGFR l5.5.肌酐（苦味酸动力学、终点法、酶

12、法）肌酐（苦味酸动力学、终点法、酶法）半胱氨酸蛋白酶抑制剂半胱氨酸蛋白酶抑制剂C ( Cys C) lCysC 属胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，由有核细胞产生，Cys C可以自由通过肾小球基底膜，由近曲小管重吸收并完全代谢，且无肾小管的分泌。在多数人体组织中稳定表达，恒定的产生速率使之排出只受肾小球滤过率的影响，而不受其他因素如性别、年龄、饮食、炎症、血脂水平和肝脏疾病等干扰，近年来血浆或血清之中的CysC测定作为GFR的评价参数逐渐被确认。研究证实CysC与同位素标记物测定GFR有很好的相关性Take your messageslCystatin C as marker of GFRlLow m

13、olecular mass proteinlStable production in all investigated nucleated cellslNo affection by age, gender and muscle masslCystatin C is superior to s-creatinine as a marker of GFRlShown to be an useful clinical marker in a wide range of nephrology disorders不同不同CKD分期分期CysC、Scr比较比较GFRml/min/1.ml/min/1.7

14、3m73m2 2例数CysC阳性率 Scr阳性率1期809038 42.2 %12 13.3 %2期50-805645 80.3 %31 55.3 %3期25-506362 98.4%53 84.1%4期10-254040 100%40 100%5期101616 100 %16 100 %CysC0.6-1.02mg/L Scr63-110uM/L北大第一医院ROC曲线下的面积曲线下的面积(AUC)分别为分别为0.907、0.862、0.85尿尿CysC的应用的应用l1特异性反映近曲小管的早期损伤l2药物性肾损伤的早期诊断 微量白蛋白尿微量白蛋白尿l微量白蛋白尿： 尿中白蛋白排出量在30300

15、mg/24h或排出率在20200mg/L范围内，用常规方法检测阴性的白蛋白尿。 是肾小球损伤的重要标志物，其排出量的多少直接反映出肾小球通透性改变和基底膜损伤的程度。 微量白蛋白微量白蛋白mALblK-DOQI指南：l1.早期肾小球损伤的标志物l2.预测糖尿病肾病的标志物l3.预测高血压肾病的标志物l4.预测CVD的标志物 微量白蛋白微量白蛋白mALbl鉴于24h尿蛋白定量的方法在时间控制和标本收集上较易出现误差l建议以休息状态下晨尿白蛋白浓度20mg/L或 尿白蛋白/肌酐比值： 2.5mg/mmolCr (30mg/gCr，男)、3.5mg/mmolCr (40mg/gCr，女)作为筛查指标

16、l异常者应进一步准确收集定时尿或24h尿标本进行尿微量白蛋白测定。 糖尿病肾病糖尿病肾病l mALb 20g/min糖尿病肾病 l l糖尿病 mALb 1220g/min 3个月重测一次l mALb 133ummol/L 时， CVD危险性增加1.4-2.05 倍l 出现微量白蛋白尿的患者， CVD患病危险增加 1.5-3.5倍中医学中医学肾、心、肺、脾、肝肾、心、肺、脾、肝u 肾心：水火既济、阴阳互补、精血互化、精神互用u 肾肺：肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。 肺主通调水道 ，肾为主水之脏 。肺肾协同，相互为用。u 肾肝：精血同源 ，阴阳互补 ，同俱相火u 肾脾： “人之初胎，以先

17、天生后天；人之既生，以后天生先天。” 尿转铁蛋白尿转铁蛋白TRFlTRF：分子量较白蛋白稍大，但所带负电荷比mAlb弱，当肾小球滤过膜上出现电荷改变时，比mAlb更易从肾小球漏出，因此肾小球滤过膜负电荷已减少而裂孔尚无变化时，比尿mAlb更早期更敏感的反映肾损害。 2-MG l2-m：是一种相对分子量小的蛋白质，可以从肾小球自由滤过，约99.9%被近端小管重吸收。近端小管是2-m在体内处理的唯一场所，故近端小管受损时尿2-m浓度明显增加，说明肾小管重吸收障碍。但是2-m稳定性较差lU-2MG显著升高，称肾小管性蛋白尿，区别于以白蛋白为主的肾小球性蛋白尿 2-MGl1.判断肾小管受损的程度l2.

18、肾小管性蛋白尿的诊断 l3.用于鉴别上、下尿路的感染 l4.用于糖尿病、高血压肾病早期诊断 l5.监视药物、重金属对肾小管的损害 1-微球蛋白微球蛋白 l1-m：是相对分子量较小的糖蛋白。由于该蛋白的产生恒定，容易通过肾小管重吸收降解，滤过的绝大部分又被肾小管重吸收，且其测定不受尿PH等因素的影响，而肾小管对1-m重吸收障碍又先于2-m，因此尿1-m比尿2-m更能反映早期肾小管损伤。 N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶lNAG是细胞内溶酶体水解酶之一，在人体肾脏中含量最高，特别是在近曲小管上皮细胞内，其次为附睾、脾脏和肝脏。人体各组织中都含有NAG，但是血清中和尿中的NAG是不同的同工酶，前者一般不能进入尿中，两者也不能相互转换，故尿NA