基础医学依维莫司为晚期乳腺癌治疗

1、会计学1基础医学依维莫司为晚期乳腺癌治疗基础医学依维莫司为晚期乳腺癌治疗第1页/共41页当前当前NCCNNCCN指南推荐指南推荐HR+ HR+ mmBCBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2011.ER 和和/或或 PR 阳性阳性; HER2 阴性阴性 或或 阳性阳性（1年内）接受过内分泌治疗绝经前 绝经后有明显症状的内脏转移卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗ER 和/或PR+ HER2 -bE

2、R 和/或PR+HER2 +b考虑开始化疗卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或抗雌激素治疗绝经前 绝经后有明显症状的内脏转移芳香化酶抑制剂或雌激素治疗考虑开始化疗（1年内）未接受过内分泌治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗第1页/共40页第2页/共41页常用内分泌药物汇总常用内分泌药物汇总1Bilynskyj BT. ExpOncol2010; 32(3): 190194; 2Slamon DJ, et

3、al. N EnglJ Med 2001;344:783792; 3Vogel CL, et al. J ClinOncol2002; 20:719726; 4Miller K, et al. N EnglJ Med 2007; 357:26662676;5Geyer CE, et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.第2页/共40页第3页/共41页对于对于HR+ HR+ mBCmBC患者，患者，LETLET较较TAMTAM疗效显著疗效显著Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101-2109.0.00.10.20.3

4、0.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time, moProportion of Patients Progression-freeLetrozole (n = 453), median TTP 9.4 moTamoxifen (n = 454), median TTP 6.0 moHazard ratio = 0.72, P.0001Abbreviation: MBC, metastatic breast cancer.第3页/共40页第4页/共41页期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与与AIAI相比，氟维司群单药

5、并不能相比，氟维司群单药并不能显著改善显著改善HR+ HR+ mBCmBC患者的疗效患者的疗效Trial 20 & Trial 21研究N=451+400接受过内分泌治疗（主要为TAM）的绝经后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者1.Robertson JF, et al, Cancer, 2003;98; 2.Chia S, et al, J Clin Onco, 2008; 26(10);第4页/共40页第5页/共41页未接受过TAM治疗的患者(n=414)治疗期间不允许接受其他类型的内分泌治疗和化疗入组时间2004.6-2009.6主

6、要研究终点：PFS次要研究终点：OS及安全性依照前期是否应用TAM分层治疗直至疾病进展疾病进展的患者可换药接受氟维司群绝经后HR+MBC(n=707)期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效氟维司群联合氟维司群联合AIAI并不能并不能显著改善既往未接受过显著改善既往未接受过TAMTAM治疗的治疗的HR+ HR+ mBCmBC患者的疗效患者的疗效第5页/共40页第6页/共41页PI3K/PI3K/AktAkt/ /mTORmTOR通路的激活与内分泌耐药相关通路的激活与内分泌耐药相关Yue W, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 20

7、07;106:102-110.Abbreviations: E, estrogen; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, estrogen receptor; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin. 芳香化酶抑制剂：ER+乳腺癌内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关第6页/共40页第7页/共41页在雌激素剥夺后的在雌激素剥夺后的ER+ER+乳腺癌细胞中观乳腺癌细胞中观察到察到PI3K/AKT mTORPI3K

8、/AKT mTOR通路活化通路活化1 11. Santen RJ, et al. Endocr Relat Cancer. 2005;12 suppl 1:S61-S73; 2. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-5328. ER+ER+的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲唑具有协同作用唑具有协同作用2 2*P.001, 2-way ANOVA using Tukeys test for pairwise comparisons (synergistic drug interaction)临床前数据支持临床

9、前数据支持mTOR抑制剂与内抑制剂与内分泌治疗联用分泌治疗联用*Abbreviations: ANOVA, analysis of variance; ER, estrogen receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PFS, progression-free survival.第7页/共40页第8页/共41页依维莫司依维莫司 (Everolimus)1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11:5319-5328; 2. Ellard SL, et al. J Clin Oncol. 2009

10、;27:4536-4541; 3. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008;44:84-91; 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637. Abbreviation: mTOR, mammalian target of rapamycin.第8页/共40页第9页/共41页n = 138n = 132Tumor biopsies (surgery)16 wkSurgeryTumor biopsies(pretreatment)Tumor biopsies (2 wk)Baselga J, et al.

11、J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637.新辅助新辅助 Letrozole Everolimus的的II期临床研究期临床研究RANDOMIZELetrozole 2.5 mg/dayEverolimus 10 mg/dayLetrozole 2.5 mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation: ER, estrogen receptor.第9页/共40页第10页/共41页反应率反应率(CR + PR)(CR + PR)评估方法评估方法Everolimus + Everolimus + LetrozoleLetrozolen = 138n = 138Pl

12、acebo + Placebo + LetrozoleLetrozolen = 132n = 132P P触诊触诊68.1%59.1%0.062*超声超声58.0%47.0%0.035*1-sided level of significance of 10%.Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637.Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response.新辅助新辅助 Letrozole Everolimus的的II期临床研究期临床研究第10页/共40页第11页/共41页TA

13、MRAD 方案方案B : Tamoxifen 20 mg/day + Everolimus 10 mg/day (TAM + EVE) A : Tamoxifen, 20 mg/day (TAM)Bachelot T, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;100 suppl 1; SABCS 2010, abstract S1-6.Abbreviation: TAM, tamoxifen.第11页/共40页第12页/共41页13患者人群特征患者人群特征TAMn = 57TAM + EVEn = 54中位年中位年龄龄, 岁岁(范范围围)66 (42-86)6

14、2.5 (41-81)Median duration of metastatic disease, months (range)14.4 (0.7-102)13.2 (1.2-94.8)疾病状疾病状态态, n (%) 骨骨转转移移 仅仅有骨有骨转转移移 内内脏转脏转移移 3处转处转移灶移灶45 (78.9)14 (24.6)28 (49.1)16 (28.1)41 (75.9)16 (29.6)31 (57.4)13 (24.1)之前接受之前接受过过AI治治疗疗, n (%) 仅仅在在辅辅助治助治疗疗 仅仅在在转转移后治移后治疗疗 辅辅助治助治疗疗 + 转转移后治移后治疗疗20 (35.1)3

15、3 (57.9)4 (7)17 (31.5)33 (61.1)4 (7.4)之前接受之前接受过过TAM治治疗疗, n (%)24 (42.1)18 (33.3)之前接受之前接受过过化化疗疗, n (%) 辅辅助治助治疗疗 转转移后治移后治疗疗32 (56.1)15 (26.3)25 (46.3)13 (24.1)原原发发性内分泌耐性内分泌耐药药, n (%)28 (49.1)26 (49.1)继发继发性内分泌耐性内分泌耐药药, n (%)29 (50.9)27 (50.9)Bourgier， Abstract, ESMO,2011第12页/共40页第13页/共41页临床获益率及至疾病进展时间临

16、床获益率及至疾病进展时间(TTP)(TTP)14临床获益率临床获益率P = 0.045 (exploratory analysis)010203040506070TAMTAMTAM + TAM + EVEEVECBR, % of Patients (95% CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病进展时间至疾病进展时间TAM: 4.5 monthsTAM + EVE: 8.6 monthsHR (95% CI) = 0.54 (0.36-0.81) P = 0.0021 (exploratory analysis)0.00.10.20.30.40.50.60

17、.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34随访时间，月TTP ProbabilityTAMAt risk5754 45 39 34 28 26 25 20 19 17 14 10332144 30 24 22 16 13 1176422100TAM + EVEBourgier， Abstract, ESMO,2011第13页/共40页第14页/共41页15总生存总生存TAM TAM + EVE At risk575456545453535252505650445043503947374737473644323826332028

18、1622815610582310Bourgier， Abstract, ESMO,2011第14页/共40页第15页/共41页160.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonths原原发发性耐性耐药药 TAM: 3.8 months TAM + EVE: 5.4 months HR = 0.70 (0.40-1.21) P = NS (exploratory analysis) 继发继发性耐性耐药药 TAM: 5.5 months TAM + EVE: 14.8 months HR = 0.46 (0.26-0.83

19、) P = 0.0087 (exploratory analysis)TAM 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonthsTAM + EVEBourgier， Abstract, ESMO,2011TAM TAM + EVE第15页/共40页第16页/共41页17TAM TAM + EVE原原发发性耐性耐药药 N (%) of events TAM: 15 (54%) TAM + EVE: 12 (46%) HR = 0.73 (0.34-1.55) P = 0.41 (exploratory analysis

20、)继发继发性耐性耐药药 N (%) of events TAM: 16 (55%) TAM + EVE: 4 (15%) HR = 0.21 (0.07-0.63) P = 0.002 (exploratory analysis)Bourgier， Abstract, ESMO,2011TAM TAM + EVE第16页/共40页第17页/共41页发生率发生率, n (%), n (%)TAM TAM n = 57n = 57TAM + RADTAM + RADn = 54n = 54级别级别全部全部3/43/4全部全部3/43/4 疲劳疲劳 口腔炎口腔炎 潮红潮红 厌食厌食 腹泻腹泻 恶心恶

21、心 呕吐呕吐 肺炎肺炎 血栓栓塞事件血栓栓塞事件 疼痛疼痛 30 (52.6)30 (52.6)4 (7.0)4 (7.0)4 (7.0)4 (7.0)10 (17.5)10 (17.5)5 (8.8)5 (8.8)20 (35.1)20 (35.1)7 (12.3)7 (12.3)2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)4 (7.0)49 (90.7) 49 (90.7) 6 (10.5)6 (10.5)0 00 0 2 (3.5)2 (3.5)0 00 02 (3.5)2 (3.5)2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)4 (7.0)10 (18.5) 10 (18.5) 39 (7

22、2.2)39 (72.2)30 (55.6)30 (55.6)24 (44.4)24 (44.4)23 (42.6)23 (42.6)21 (38.9)21 (38.9)19 (35.2)19 (35.2)9 (16.7)9 (16.7)9 (16.7)9 (16.7)5 (8.8)5 (8.8)44 (81.5)44 (81.5)3 (5.6)3 (5.6)6 (11.1)6 (11.1)2 (3.7)2 (3.7)4 (7.4)4 (7.4)1 (1.9)1 (1.9)2 (3.7)2 (3.7)0 01 (1.9)1 (1.9)3 (5.6)3 (5.6)5 (9.3)5 (9.3)因因

23、AEAE引起剂量减低引起剂量减低0 (0)0 (0)11 (20) 11 (20) 因因AEAE导致治疗中断导致治疗中断4 (7.0)4 (7.0)12 (22)12 (22)Bourgier， Abstract, ESMO,2011第17页/共40页第18页/共41页19Bourgier， Abstract, ESMO,2011第18页/共40页第19页/共41页正在进行的正在进行的II期临床研究期临床研究ER+且且AI治疗失败的转移性乳腺癌患者应用治疗失败的转移性乳腺癌患者应用Fulvestrant 和和Everolimus Badin F, et al. Breast Cancer Re

24、s Treat. 2010;100 suppl 1; SABCS 2010, abstract P4-02-05.Abbreviations: AE, adverse event; AI, aromatase inhibitor; CR, complete response; ER, estrogen receptor; MBC, metastatic breast cancer; PR, partial response; SD, stable disease.第19页/共40页第20页/共41页依西美坦依西美坦 依维莫司依维莫司 治疗晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌患者患者(III(III期期)

25、) 依维莫司依维莫司 10 mg PO qd+依西美坦依西美坦 25 mg PO qd (n= 485)安慰剂安慰剂 PO qd+EXE 25 mg PO qd (n= 239)R研究研究终终点：点：主要: PFS （当地及中央评估）次要: OS, ORR, 至ECOG体能状态评分下降时间, 安全性, 生活质量变化.2:1直到疾病进展或出现严重毒性反应直到疾病进展或出现严重毒性反应绝经绝经后后 ER+不可切除的局部晚期或不可切除的局部晚期或转转移性乳腺癌移性乳腺癌 来曲来曲唑唑或阿那曲或阿那曲唑唑治治疗疗后后疾病疾病进进展展21第20页/共40页第21页/共41页患者特征患者特征Everoli

26、musEverolimus + +ExemestaneExemestane(N=485), %(N=485), %Placebo +Placebo +ExemestaneExemestane(N=239), % (N=239), % 中位年龄中位年龄( (范围范围), ), 年年62 (34, 93)62 (34, 93)61 (28, 90)61 (28, 90)种族种族高加索人种高加索人种74747878亚洲人种亚洲人种20201919PS 0PS 0分分 患者比例患者比例60605959伴有肝转移患者比例伴有肝转移患者比例33333030伴有肺转移患者比例伴有肺转移患者比例2929333

27、3具有可测量病灶患者比例具有可测量病灶患者比例a a70706868a All other patients had 1 bone lesion.Presented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.22第21页/共40页第22页/共41页治疗治疗EverolimusEverolimus + + ExemestaneExemestane(N=485), %(N=485), %Placebo +Pl

28、acebo +ExemestaneExemestane(N=239), %(N=239), %对内分泌治疗敏感患者比例对内分泌治疗敏感患者比例84848484最后治疗方案最后治疗方案: LET/ ANA : LET/ ANA 74747575最后治疗方案最后治疗方案辅助治疗辅助治疗21211616转移性病灶治疗转移性病灶治疗79798484预先使用过他莫西芬患者比例预先使用过他莫西芬患者比例47474949预先使用过氟维斯群患者比例预先使用过氟维斯群患者比例17171616针对转移性病灶使用过化疗的患者比例针对转移性病灶使用过化疗的患者比例26262424前期治疗前期治疗 3 35454535

29、3LET: letrozole, ANA: anastrozolePresented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.23第22页/共40页第23页/共41页0204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Time (weeks)Probability (%) of EventHR = 0.44 (95% CI: 0.36-0.

30、53)Log rank P value: 1 x 10-16EVE + EXE: 7.4 monthsPBO + EXE: 3.2 monthsEVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)第23页/共40页第24页/共

31、41页Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485422351284224176119865738322212722023917911274563623188544310000204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Probability (%) of EventHR = 0.36 (95% CI: 0.28-0.45)Log rank P value: 1 x 10

32、-16EVE + EXE: 11.0 monthsPBO + EXE: 4.1 monthsEVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239)Time (weeks)Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)第24页/共40页第25页/共41页65 (449)65 (449)65 (275)65 (275)YES (610)YES (610)NO (114)NO (114)YES (406)YES (406)NO (318)NO (318)0 (435)0 (435)1, 2 (274)1,

33、 2 (274)YES (493)YES (493)NO (231)NO (231)1 (118)1 (118)2 (217)2 (217)3 (389)3 (389)YES (398)YES (398)NO (326)NO (326)YES (523)YES (523)NO (184)NO (184)0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.2Hazard RatioHazard Ratio全部患者全部患者(724)(724)年龄年龄内分泌治疗敏感性内分泌治疗敏感性内脏转移内脏转移基线基线 ECOG PS ECOG PS评分评分是否之前用过化疗是否之前

34、用过化疗前期治疗种类前期治疗种类非甾体类非甾体类AIAI治疗治疗PgRPgR + +亚组亚组 (N) (N)优于优于 Placebo + ExemestanePlacebo + Exemestane优于优于 Everolimus + Exemestane Everolimus + ExemestaneHortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)第25页/共40页第26页/共41页P 0.0001Percent反应率反应率临床获益率临床获益率Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)第26页

35、/共40页第27页/共41页28OS = overall survival; PFS = progression-free survival.Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)第27页/共40页第28页/共41页Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)02040608010006121824303642485460667278849096Time (weeks)Probability (%) of EventHR = 0.81 (97.5% CI: 0.62-1.06)Log r

36、ank p value: 0.0396EVE + EXE: 7.0 monthsPBO + EXE: 5.6 monthsEVE + EXE (E/N = 246/485)PBO + EXE (E/N = 106/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk48542529923918714910975563325141182102392001158260442717974410000QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 scale第28页/共40页第29页/共41页EVE = everolimu

37、s; EXE = exemestane; PBO = placebo.Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)% Change From Baseline-5.6-20.3-6.3-3.6-26.7-0.420.935.529.518.140.740.3-40-30-20-1001020304050BSAPP1NPCTXBSAPP1NPCTX6 周12 周EVE + EXEPBO + EXE27%56%36%22%67%41%第29页/共40页第30页/共41页Everolimus + Exemestane Everolimus + Exe

38、mestane (N = 482), %(N = 482), %Placebo + Exemestane Placebo + Exemestane (N = 238), %(N = 238), %All All GradesGradesGrade Grade 3 3Grade Grade 4 4All All GradesGradesGrade Grade 3 3Grade Grade 4 4口腔炎口腔炎56568 80 011111 10 0疲劳疲劳33333 31126261 10 0呼吸困难呼吸困难18184 40 09 91 111AnemiaAnemia16165 5114 4111

39、1高糖血症高糖血症13134 4112 2110 0ASTAST13133 3116 61 10 0肺炎肺炎12123 30 00 00 00 0Presented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.AE: Adverse Event; AST: Aspartate aminotransferase31第30页/共40页第31页/共41页32第31页/共40页第32页/共41页总结总结Abbrev

40、iations: AI, aromatase inhibitor; EGFR, epidermal growth factor receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor-2; MBC, metastatic breast cancer; mTOR, mammalian target of rapamycin.第32页/共40页第33页/共41页第33页/共40页第34页/共41页常用内分泌药物汇总常用内分泌药物汇总1Bilynskyj BT. ExpOncol2010; 32(3): 190194; 2Slamon DJ, e

41、t al. N EnglJ Med 2001;344:783792; 3Vogel CL, et al. J ClinOncol2002; 20:719726; 4Miller K, et al. N EnglJ Med 2007; 357:26662676;5Geyer CE, et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.第34页/共40页第35页/共41页期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与与AIAI相比，氟维司群单药并不能相比，氟维司群单药并不能显著改善显著改善HR+ HR+ mBCmBC患者的疗效患者的疗效Trial 20 & Trial 21研究N=451+400接受过内分泌治疗（主要为TAM）的绝经后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者1.Robertson JF, et al, Cancer, 2003;98; 2.Chia S,