AIP与IgG-RD(科室)

1、6/20/2022自身免疫性胰腺炎与IgG4相关性疾病 （IgG4-RD）福建医科大学附属第二医院 消化内科 陈江木 主治医师 IgG4相关性疾病简介 IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一组系统性炎症纤维化的疾病，其主要特征为血清中IgG4升高和多器官IgG4阳性细胞浸润，进而导致组织硬化和纤维化。IgG4-RD可累及泪腺、腮腺、甲状腺、肺脏、胰腺、肝脏、胆管、消化道、中枢神经系统、肾脏，前列腺，腹膜后组织等。IgG4-RD的诊断2012 年1 月，日本各学界联合发表了IgG4-RD 的综合分类标准，参与制定标准的专家包括风湿病学家、血液病学家、消化病学家、肾脏病学家、呼吸病学家、眼科学家

2、、口腔科学家、病理学家、统计学家和基础免疫学家共122 名。 表表 1IgG4 相关性疾病的分类标准 注：1. 特别注意和肿瘤、类似疾病的鉴别诊断，包括干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、Castleman 病、继发性腹膜后纤维化、多血管炎肉芽肿（韦格纳肉芽肿病）、结节病、Churg-Strauss 综合征等；2. 若符合器官特异性的IgG4 相关性疾病分类标准，即使不满足综合分类标准亦可诊断 IgG4相关性疾病简介IgG4相关性疾病简介IAP与IgG4-RD的历史 IgG4-RD的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发

3、病机制和自身免疫性因素相关。 AIP与IgG4阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示：有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。 此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病。 2010年，在Autoimmun Rev杂志上宣布IgG4-RD的诞生。前 言 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。 AIP由自身免疫介导，主要

4、特征：影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、血清IgG4水平升高、类固醇激素疗效显著。前 言 AIP是IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表现，除胰腺受累外，还可累及胆管、泪腺、涎腺、腹膜后、肾、肺等，受累器官也可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润及IgG4阳性细胞。 由于AIP易被误诊为胰腺癌而导致不必要的手术，近年来逐渐引起重视。AIP的分型1型2型IgG4相关胰腺炎 即1型自身免疫性胰腺炎 以梗阻性黄疸和/或胰腺肿物为突出表现，腹痛极为少见 70%-80%的AIP患者可出现血清IgG4升高（1350mg/L

5、） 血清中可检测到多种针对胰腺各种酶及其他自身抗原的抗体 常伴其他器官累及如硬化性涎腺炎、胆管炎、腹膜后纤维化等 Zen Y, Bogdanos DP, Kawa S. Type 1 autoimmune pancreatitisJ. Orphanet J Rare Dis,2011,Dec 7;6:82. ERCP示弥漫性的胰管不规则狭窄腹部增强CT示胰腺弥漫增大，边缘强化IgG4相关胰腺炎（组织学表现）席纹样纤维化 闭塞性静脉炎IgG4染色阳性Zen Y, Bogdanos DP, Kawa S. Type 1 autoimmune pancreatitisJ. Orphanet J Ra

6、re Dis,2011,Dec 7;6:82. 淋巴浆细胞浸润IgG4相关胰腺炎（临床表现）1型AIP多见于中老年男性，平均发病年龄60岁，起病隐匿，临床表现多样，包括胰腺表现及胰腺外表现。 (一一)胰腺表现胰腺表现 约3/4患者出现梗阻性黄疸，多为轻中度，也可为重度，可呈进行性或间歇性； 约1/3患者有体重减轻； 约1/2患者可有糖尿病； 约2/5患者有非特异性的轻度上腹痛或上腹不适，可向背部放射。这些临床表现与胰腺癌相似。 还有部分患者(约15)表现为腹痛甚至是急性胰腺炎，或因体检时发现胰腺肿大来就诊。IgG4相关胰腺炎（临床表现）(二二)胰腺外表现胰腺外表现AIP的胰腺外表现可与胰腺病变

7、程度不平行，可在胰腺表现之前、同时或之后出现，患者可出现相应体征，体格检查应予以重视。1硬化性胆管炎：即IgG4相关性胆管炎(IgG4-associated cholangitis，IAC)。胆管是最易受累的胰腺外器官，约6074AIP患者伴有IAC，可出现梗阻性黄疸。胆总管胰腺段受累时，易被误诊为胰腺癌；肝门及肝内胆管受累时易被误诊为PSC。2涎腺炎和泪腺炎：亚洲人多见，可表现为涎腺或泪腺肿大，临床症状与干燥综合征相似。与干燥综合征不同的是，AIP累及的涎腺或泪腺表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润，且很少出现血清抗SSASSB阳性，提示二者的发病机制不同。3腹膜后纤维化：AIP伴发腹膜后纤维化

8、的比例为8-16。4淋巴结病：AIP可伴有腹腔、肺门及颈部等淋巴结肿大。5其他：AIP还可伴有间质性肺炎、肾小管间质性肾炎、眶周肿物、肝脏炎性假瘤等，表现相应临床症状，激素疗效明显。IgG4相关涎腺炎（插入介绍） 包括Mikulicz病（MD）和Kuttner瘤 MD临床表现：双侧涎腺对称性、持续性肿胀为主 2005年，Yamamoto 等发现MD患者血清IgG4升高，进一步行下颌下腺、泪腺等组织IgG4染色示组织中见大量IgG4阳性细胞浸润 MD过去长期被认为是干燥综合征（SS）的一种表现，但研究表明，相对于SS，MD患者涎腺肿胀较为突出，口干、眼干症状不明显，自身抗体多为阴性Yamamot

9、o M, Harada S, Ohara M, et al. Clinical and pathological differences between Mikuliczs disease and Sjgrens syndromeJ. Rheumatology (Oxford). 2005 Feb;44(2):227-34. 本院对MD与SS的相关研究免疫组化法检测58例SS患者唇腺标本IgG4表达，并结合其病理特征其中IgG4阳性组9例，阴性组49例，两组临床特征存在差异黄丹妮,林玲,陈小青等.干燥综合征患者58例唇腺IgG4的检测及临床特点分析J.中华风湿病学杂志,2012,16(12):

10、815-819. 图图1唇腺组织唇腺组织IgG4阳性阳性（200放大）：放大）：IgG4+浆浆细胞细胞10个个/HP，占总浆细，占总浆细胞胞40%以上以上图图2唇腺组织唇腺组织IgG4阴性阴性（200放大）：放大）：IgG4表表达的浆细胞占总浆细胞未达的浆细胞占总浆细胞未达达40%. 图图3唇腺组织唇腺组织IgG4阴性阴性（200放大）：未见放大）：未见IgG4表达的浆细胞。表达的浆细胞。本院对MD与SS的相关研究图1 ：唇腺IgG组化40，见IgG阳性浆细胞浸润，胞浆呈棕黄色或褐色图2： 唇腺IgG1组化40，见IgG1阳性浆细胞浸润，胞浆呈棕黄色或褐色SS患者唇腺浸润的主要IgG亚类为Ig

11、G1阳性浆细胞，与MD不同IgG4相关甲状腺疾病（插入介绍） 包括部分Riedels甲状腺炎（RT）和桥本甲状腺炎（HT） 临床表现：甲状腺肿胀压迫引起的呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑；甲状腺功能可减退、正常或亢进 2010年Dahlgren等对3例RT进行IgG4染色，均为阳性，从而发现二者相关 因常合并其他IgG4-RD，RT多被认为是全身性IgG4-RD的一部分Dahlgren M, Khosroshahi A, Nielsen GP et al. Riedels thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-

12、related systemic disease spectrum J. Arthritis Care Res (Hoboken),2010, Sep;62(9):1312-8. 本院对IgG4 HT相关研究 免疫组化法检测HT患者甲状腺标本IgG4表达，结合病理特征，其中IgG4阳性组更易表现出甲减倾向基质纤维化 大量淋巴细胞浸润IgG4+浆细胞10个/HP并占IgG+浆细胞40%以上IgG4+浆细胞10个/HPIgG4染色阴性IgG4 HTIgG4 HTIgG4 HT非IgG4 HT非IgG4 HTAIP的诊断共识 AIP无特异性临床表现，需与胰腺癌、CP鉴别。 2011年AIP诊断标准国

13、际共识中，诊断依据包括影像学(细分为胰腺实质影像学和胰管影像学)、血清学、胰腺外器官受累、组织病理学和诊断性激素治疗等5个方面。 这一共识最突出的特点是强调了胰腺实质影像学检查(CTMRI)在AlP诊断中的首要地位，其次是对各诊断依据进行分级和组合(诊断性激素治疗除外）AIP的诊断共识AIP的诊断共识根据AIP诊断标准国际共识，对AIP的诊断应从影像学影像学检查开始。如患者有典型典型的影像学征象，且有实验室检查或胰腺外受累证据，即可诊断为AIP，可行激素治疗。如影像学不典型不典型，需除外胰腺癌，再结合实验室检查、组织病理学证据做出诊断。如行诊断性激素治疗，必须除外胰腺癌，疗程不长于2周；复查影

14、像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转明显好转者支持AIP诊断。AIP与胰腺癌的鉴别诊断AIP(AIP(尤其是局灶性尤其是局灶性AIP)AIP)与胰腺癌的临床表现相似，均可出现梗阻性黄疸、体重下降、与胰腺癌的临床表现相似，均可出现梗阻性黄疸、体重下降、轻度腹部不适等，且轻度腹部不适等，且AIPAIP发病率远低于胰腺癌，因此临床诊断发病率远低于胰腺癌，因此临床诊断AIPAIP需首先排除胰腺癌。需首先排除胰腺癌。两者的鉴别需结合影像学、实验室检查、病理学及激素疗效等。两者的鉴别需结合影像学、实验室检查、病理学及激素疗效等。AIPAIP影像学表现不影像学表现不典型的患者，应考虑典型的患者，应考虑EUSFN

15、AEUSFNA等方法获取病理学标本进一步鉴别。等方法获取病理学标本进一步鉴别。AIPAIP胰腺癌胰腺癌胰腺外表现胰腺外表现常合并常合并硬化性胆管炎、涎腺炎、泪腺硬化性胆管炎、涎腺炎、泪腺炎等炎等无无CT和和MRI典型征象为胰腺边缘光滑、可有包膜典型征象为胰腺边缘光滑、可有包膜样边缘，动态增强样边缘，动态增强CT显示胰腺病变延显示胰腺病变延迟、均匀强化迟、均匀强化一般轮廓不规则，无包膜一般轮廓不规则，无包膜样边缘样边缘，动态增强后多表动态增强后多表现为不均匀、低强化肿块现为不均匀、低强化肿块ERCP典型征象为主胰管弥漫性、节段性或典型征象为主胰管弥漫性、节段性或局灶性纤细和狭窄，管壁不规则，狭局

16、灶性纤细和狭窄，管壁不规则，狭窄段近端胰管无显著扩张窄段近端胰管无显著扩张则表现为主胰管突然截断则表现为主胰管突然截断伴近端胰管扩张伴近端胰管扩张血清血清IgG4水平水平常常2倍倍ULNULN常常2倍倍ULNULNAIP的治疗1.口服激素治疗 通常激素治疗有效（如激素疗效不佳，首先需要考虑诊断是否正确）。 一般采取口服强的松 30-40mg/d，在3-6个月内逐渐减至维持量，以每12周减少5 mg为宜，小剂量激素维持至少3年。2.免疫调节剂及生物制剂 硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或霉酚酸酯(MMF)等免疫调节剂可用于激素治疗无效的患者。 利妥昔单抗能清除异常B细胞，用于激素与免

17、疫抑制剂抵抗的难治性AIP患者 。AIP的治疗3.熊去氧胆酸 国内外有研究报道给予熊去氧胆酸治疗AIP患者，并发的糖尿病、肝功能损害明显改善，胰腺体积减小。4.内镜介入治疗 已经确诊的AIP患者无需常规进行ERCP。 诊断不明确或黄疸较重患者可考虑内镜介入治疗； 也有观点认为激素可迅速降低黄疸，无需积极行ERCP干预。 5.外科治疗 AIP患者不建议手术治疗，当临床难以排除恶性肿瘤时可考虑手术。临床上哪些情况需怀疑IgG4-RD？需高度怀疑的情况：1.对称性泪腺或腮腺或颌下腺肿大2.自身免疫性胰腺炎3.炎性假瘤4.腹膜后纤维化5.组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castleman病需怀疑的情况

18、：1.单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大 2.眼部肿瘤样病变 3.自身免疫性肝炎 4.硬化性胆管炎 5.前列腺炎 6.间质性肺炎7.间质性肾炎 8.甲状腺炎或甲状腺功能减退 9.垂体炎10.炎性动脉瘤 11.硬脑膜炎 12.纵隔纤维化Masaki Y,Kurose N,Umehara H.IgG4-related disease:a novel lymphoproliferative disorder discovered and established in Japan in the 21st centuryJ.J Clin Exp Hematopathol,2011,51:13-20.诊断需要注意的问题 诊断IgG4-RD主要依赖其病理学特征（大量淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎），次要标准是其组织IgG4阳性细胞计数及IgG4/IgG阳性细胞比例。 重视组织病理，不推荐激素诊断性治疗。将综合诊断标准与器官特异性诊断标准（胰腺、肾、Mikulicz病）结合，可提高诊断敏感性。 组织中IgG4阳性浆细胞增多可见于多中心Castleman病、恶性肿瘤如胰腺癌、淋巴瘤等，应注意鉴别。梅原久範,董凌莉.温故而知新:IgG4相关