血容量扩充药

1、血浆容量扩充药血浆容量扩充药 plasma expanders第一节第一节 概概 述述v定义定义: :是一类由高分子化合物构成的胶体溶液或是一类由高分子化合物构成的胶体溶液或被制成乳剂，适当浓度时具有近似或高于生理值被制成乳剂，适当浓度时具有近似或高于生理值的胶体渗透压，输入血管后在一定时间内维持乃的胶体渗透压，输入血管后在一定时间内维持乃至增加血容量至增加血容量, ,故称为故称为血容量扩充药血容量扩充药。v包括：血液制品、晶体液、包括：血液制品、晶体液、胶体液胶体液三类。三类。v全血、血浆、清蛋白等血液制品扩溶持久，但价全血、血浆、清蛋白等血液制品扩溶持久，但价格昂贵，来源有限、不易久贮，且

2、可引起输血反格昂贵，来源有限、不易久贮，且可引起输血反响，传染疾病等不良后果。响，传染疾病等不良后果。v葡萄糖、氯化钠等晶体液虽能补充血容量，但维葡萄糖、氯化钠等晶体液虽能补充血容量，但维持时间短暂，且易引起组织水肿。持时间短暂，且易引起组织水肿。v胶体液那么无上述缺点，且可改善微循环，但除胶体液那么无上述缺点，且可改善微循环，但除氟碳化合物外均不能栽氧、递氧，也无营养、免氟碳化合物外均不能栽氧、递氧，也无营养、免疫等功能，不能完全代替血液。疫等功能，不能完全代替血液。v 胶体液主要为人工合成品，目前有羟乙基淀粉、右旋糖酐、胶体液主要为人工合成品，目前有羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶和氟碳化合物四

3、类。其开展历史如下：明胶和氟碳化合物四类。其开展历史如下：药药 名名 年年 代代 研制者研制者明明 胶胶 1915右旋糖酐右旋糖酐 1945血定安血定安 1965 B. Braun706代血浆代血浆 1970 Chinese海豚素海豚素 1972 Hoechst羟乙基淀粉（羟乙基淀粉（HES 450/0. 7) 1974 Fresenius贺斯（贺斯（HAES-Steril) 1980 Fresenius贺斯仿制品贺斯仿制品 1995 B. Braun, Abbott万纹（万纹（HES 130/0.4) 2000 Fresenius理想条件理想条件v无毒性、无抗原性、无热原质；无毒性、无抗原性

4、、无热原质；v输注后能在血管内适度存留，起到有效血容量输注后能在血管内适度存留，起到有效血容量替代作用；替代作用；v较易排出体外或被机体代谢，不在体内过分持较易排出体外或被机体代谢，不在体内过分持久蓄积；久蓄积；v在有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系在有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系统无明显干扰，对主要脏器无明显的损害，对机统无明显干扰，对主要脏器无明显的损害，对机体内环境平衡无明显的不良影响；体内环境平衡无明显的不良影响；v性质稳定，在不同的温度下可长期保存。性质稳定，在不同的温度下可长期保存。v目前尚没有一种制剂完全符合上述要求。目前尚没有一种制剂完全符合上述要求。v血容量扩充药

5、为非均匀体系，由分子量大血容量扩充药为非均匀体系，由分子量大小不等的成分组成，每种制剂的分子量为小不等的成分组成，每种制剂的分子量为平均分子量平均分子量MWMW。v平均分子量的大小和分子量的分布影响生平均分子量的大小和分子量的分布影响生物学效应。物学效应。v分子量较大者不易从肾排出，在血中存留分子量较大者不易从肾排出，在血中存留时间较长，扩容作用较持久；时间较长，扩容作用较持久；v分子量较小者扩容作用较短暂，改善微循分子量较小者扩容作用较短暂，改善微循环作用较强。环作用较强。不良反响不良反响v血浆容量扩充药一般共有的不良反响血浆容量扩充药一般共有的不良反响v 分子量均较大，具有一定的抗原性。分

6、子量均较大，具有一定的抗原性。v 有些未能找出抗原有些未能找出抗原- -抗体的证据，故称类变态反响。抗体的证据，故称类变态反响。v 对机体来说均为异物，进入血液后迅速被单核巨噬对机体来说均为异物，进入血液后迅速被单核巨噬细胞和粒细胞吞噬细胞和粒细胞吞噬吞噬功能吞噬功能细胞免疫、体液细胞免疫、体液免疫免疫抵抗力抵抗力诱发或加重感染和休克。诱发或加重感染和休克。v 用量较大时用量较大时稀释血液稀释血液血小板、凝血因子血小板、凝血因子浓度浓度v 药物本身也影响凝血机制。药物本身也影响凝血机制。v 临床使用应适当剂量，以免创面渗血不止或临床使用应适当剂量，以免创面渗血不止或出现自发性出血。出现自发性出

7、血。v 与制剂质量有关。与制剂质量有关。v 引起发冷、寒战、体温引起发冷、寒战、体温v 随着工艺德改进、质量随着工艺德改进、质量此反响已逐渐减此反响已逐渐减少少v5. 5.肝功能损害肝功能损害 常用的血容量扩充药对肝脏无明显毒性，但均可常用的血容量扩充药对肝脏无明显毒性，但均可引起转氨酶引起转氨酶，一般短期内完全恢复。，一般短期内完全恢复。v6. 6.其他其他： 水电解质紊乱、干扰实验室检查。水电解质紊乱、干扰实验室检查。第二节第二节 常用药物常用药物v羟乙基淀粉羟乙基淀粉hydroxyethyl starchhydroxyethyl starch或或hetastarchhetastarch，

8、HESHES于于2020世纪世纪7070年代面世。年代面世。v原料：玉米。将高分子量支链淀粉降解，在碱性原料：玉米。将高分子量支链淀粉降解，在碱性条件下以环氧乙烷进行羟基化，并经进一步加工条件下以环氧乙烷进行羟基化，并经进一步加工处理后制成。处理后制成。第一代：高分子量、高取代级的第一代：高分子量、高取代级的羟乙基淀粉羟乙基淀粉第二代：中分子量、中取代级的第二代：中分子量、中取代级的羟乙基淀粉羟乙基淀粉第三代：中分子量、低取代级的第三代：中分子量、低取代级的羟乙基淀粉羟乙基淀粉体内过程体内过程v进入体内后，由血清进入体内后，由血清 - -淀粉酶不断降解，平均分淀粉酶不断降解，平均分子量不断下降

9、，溶液中高分子量颗粒不断降解，子量不断下降，溶液中高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒。补充中分子量颗粒。v中分子量颗粒中分子量颗粒有效发挥胶体渗透活性，有效发挥胶体渗透活性，维持胶体维持胶体渗透压。渗透压。v颗粒分子量颗粒分子量5000050000时，很快经肾小球滤过排出；时，很快经肾小球滤过排出；少量经粪便排出；极少量参与代谢，产生少量经粪便排出；极少量参与代谢，产生COCO2 2由由肺呼出。肺呼出。vHESHES从循环中消失可分为三个时相：从循环中消失可分为三个时相： 18 18快速排出，半衰期快速排出，半衰期2 2h h；1717h h；30%30%慢速慢速排出，半衰期排出，半衰期6

10、767h h。vHESHES具有扩充血容量的作用具有扩充血容量的作用v正常输注正常输注1000ml1000ml后后10min10min，血容量较输注前平均增，血容量较输注前平均增加加900ml900ml，至，至6h6h减至减至415ml415ml，至，至24h24h还保持还保持285ml285ml。作用机制作用机制vHESHES的效应取决于其平均分子量和取代级的效应取决于其平均分子量和取代级MSMSv平均分子量：关系到扩容效果平均分子量：关系到扩容效果v取代级：与在血液循环中停留时间有关。取代级：与在血液循环中停留时间有关。v MS MS：支链淀粉上羟乙基与糖基结合的比：支链淀粉上羟乙基与糖基

11、结合的比值，由于淀粉经羟乙基化后获得抗淀粉酶值，由于淀粉经羟乙基化后获得抗淀粉酶的能力而减慢降解速度，它决定了的能力而减慢降解速度，它决定了HESHES的的半衰期。半衰期。按分子量：按分子量： 低分子量低分子量40 00040 00070 00070 000中分子量中分子量130 000130 000200 000200 000高分子量高分子量400 000400 000700 000700 000按取代级：按取代级： 高取代级高取代级半衰期长半衰期长 低取代级低取代级半衰期短半衰期短几种制剂几种制剂v706706代血浆国产：含代血浆国产：含0.9%0.9%氯化钠的氯化钠的6%6%羟乙基羟乙基

12、淀粉注射液，平均分子量：淀粉注射液，平均分子量：250002500045 00045 000，MSMS：，属低分子量高取代级：，属低分子量高取代级HESHES，成效与低，成效与低分子右旋糖酐类似。由于其在降解法制作后未经分子右旋糖酐类似。由于其在降解法制作后未经提取提取存在高过敏原问题；同时，用量稍大存在高过敏原问题；同时，用量稍大凝血机制凝血机制，故剂量应控制在每日，故剂量应控制在每日1000ml1000ml内，加内，加之扩容效力较低，临床难以广泛应用。之扩容效力较低，临床难以广泛应用。v目前常用的是目前常用的是6%HES6%HES制剂，属中分子低取代级制剂，属中分子低取代级v输入体内后其峰

13、值血浆扩容效力为输入体内后其峰值血浆扩容效力为100%100%，此后维，此后维持持4h4h左右，左右，6h6h后仍有后仍有72%72%的扩容效力，假设应用的扩容效力，假设应用10% HES10% HES那么效力更强。那么效力更强。vHESHES可显著增加病人的心脏指数和组织氧供，降可显著增加病人的心脏指数和组织氧供，降低全身血管阻力。其提高渗透压突出，强度及维低全身血管阻力。其提高渗透压突出，强度及维持时间长，对渗透压下降引起的血管内容量缺乏持时间长，对渗透压下降引起的血管内容量缺乏和组织水肿疗效好。和组织水肿疗效好。v万汶万汶新一代新一代HESHES，平均分子量，平均分子量130 00013

14、0 000，取代，取代级中分子量低取代级，浓度级中分子量低取代级，浓度6%6%。初始扩容。初始扩容作用可持续作用可持续4h4h，血管内半衰期，血管内半衰期3h3h，长期应用无蓄，长期应用无蓄积，对肾功无影响，更平安，可用于婴幼儿的容积，对肾功无影响，更平安，可用于婴幼儿的容量替代治疗。量替代治疗。临床应用临床应用v预防和治疗各种原因的低血容量休克预防和治疗各种原因的低血容量休克v血栓性疾病血栓性疾病v体外循环时的预充液体外循环时的预充液v红细胞的保存液红细胞的保存液v预防急性肾衰竭预防急性肾衰竭不良反响不良反响v类过敏反响类过敏反响v 机制不清楚。抗原性很弱，血清抗机制不清楚。抗原性很弱，血清

15、抗体滴度很低或无。体滴度很低或无。v 可能系羟乙基淀粉被代谢成不同大可能系羟乙基淀粉被代谢成不同大小分子，其中高分子量颗粒直接激活小分子，其中高分子量颗粒直接激活补体或激肽等而诱发变态反响补体或激肽等而诱发变态反响v凝血功能改变凝血功能改变v 与分子量和取代级有关。与分子量和取代级有关。v 大剂量应用，高分子量高取代级引起纤大剂量应用，高分子量高取代级引起纤维蛋白原、凝血酶变化，血小板明显减少，维蛋白原、凝血酶变化，血小板明显减少，功能受抑。功能受抑。v 临床应限量使用，且输入期间应严密监测凝临床应限量使用，且输入期间应严密监测凝血功能。血功能。v 中分子量低取代级对凝血机制无影响，中分子量低

16、取代级对凝血机制无影响，为防止扩容导致过度血液稀释，也应控制剂为防止扩容导致过度血液稀释，也应控制剂量量50mlkg-150mlkg-1明胶制剂明胶制剂gelatinsgelatinsv是以精制动物皮胶或骨胶为原料，经化学是以精制动物皮胶或骨胶为原料，经化学合成的血浆容量扩充药。合成的血浆容量扩充药。19151915年由年由HaganHagan应应用于临床，初期的明胶制品扩容作用弱且用于临床，初期的明胶制品扩容作用弱且不良反响率高而被淘汰。不良反响率高而被淘汰。 v目前应用的：尿素交联明胶目前应用的：尿素交联明胶v 变性液体明胶变性液体明胶 v尿素交联明胶多肽：由牛骨明胶蛋白尿素交联明胶多肽：

17、由牛骨明胶蛋白经过热降解后生成明胶水解蛋白，再通过经过热降解后生成明胶水解蛋白，再通过尿素桥联而成。尿素桥联而成。v产品：血代、菲克血浓国产产品：血代、菲克血浓国产v变性液体明胶：用琥珀酸酐作反响剂，与变性液体明胶：用琥珀酸酐作反响剂，与明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧基。基。v如血安定是降解的琥珀酰化明胶聚合物，如血安定是降解的琥珀酰化明胶聚合物，与血浆等渗，各项指标与人体血液相似，与血浆等渗，各项指标与人体血液相似，对人体内环境影响轻微，大剂量使用对凝对人体内环境影响轻微，大剂量使用对凝血功能无明显影响，生物半衰期血功能无明显影响，生物半衰期4h4h

18、。体内过程体内过程v分子量相对较小，分子量相对较小，血管内存留时间较短血管内存留时间较短，维持血，维持血容量的有效时间容量的有效时间3-4h3-4h，易被肾排泄，对凝血功能，易被肾排泄，对凝血功能影响轻，影响轻，没有明显剂量限制。没有明显剂量限制。v制剂含有制剂含有大小不同分子大小不同分子，静输后，静输后30%30%的小分子迅的小分子迅速离开循环速离开循环，70%70%的的大分子较长时间停留在循环大分子较长时间停留在循环。v80%80%肾小球滤过，肾小球滤过，48h48h内排出；内排出；10%10%经粪便排出；经粪便排出；1%1%以以COCO2 2形式从呼出气排出。形式从呼出气排出。临床应用临

19、床应用v防治低血容量性休克防治低血容量性休克v体外循环预充体外循环预充v血浆置换血浆置换v预防和纠正硬膜外、腰麻的低血压预防和纠正硬膜外、腰麻的低血压v创伤急救节约用血和血液保护必不可少的创伤急救节约用血和血液保护必不可少的药物药物不良反响不良反响变态反响变态反响发生率发生率0.066-0.146%0.066-0.146%不是免疫过程的结果不是免疫过程的结果是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放化学介质所致。化学介质所致。一些风湿患者有抗胶原抗体，与明胶过敏样反响有一些风湿患者有抗胶原抗体，与明胶过敏样反响有关。需慎用。关。需慎用。预先给预先给

20、H1H1受体阻断药可减少变态反响发生。受体阻断药可减少变态反响发生。右旋糖酐右旋糖酐dextrandextranv于于2020世纪世纪4040年代应用于临床，具有扩容时间长，年代应用于临床，具有扩容时间长，改善微循环等优点，曾用作休克初步治疗的首选改善微循环等优点，曾用作休克初步治疗的首选胶体溶液。胶体溶液。v但随着但随着HESHES、变性明胶的出现，加上右旋糖酐对、变性明胶的出现，加上右旋糖酐对凝血功能有明显影响，又有右旋糖酐凝血功能有明显影响，又有右旋糖酐- -半抗体的半抗体的潜在变态反响，需预先注射大剂量的单价半抗原潜在变态反响，需预先注射大剂量的单价半抗原- -右旋糖酐以防发生致命的变

21、态反响。因此，右右旋糖酐以防发生致命的变态反响。因此，右旋糖酐的临床应用在很大程度上受到限制。旋糖酐的临床应用在很大程度上受到限制。v右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖为原料，由肠膜右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖为原料，由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再经人状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。工处理而生成的葡萄糖聚合物。v用于临床上的产品有两种：用于临床上的产品有两种：v 中分子右旋糖酐，平均分子量中分子右旋糖酐，平均分子量MM约为约为7000070000，称为，称为dextran-70dextran-70；v 低分子右旋糖酐，其低分子右旋糖酐，其MM约为约

22、为40 00040 000，称为，称为dextran-40dextran-40。体内过程体内过程v右旋糖酐的肾阈值为分子量右旋糖酐的肾阈值为分子量55 00055 000，其体内过程，其体内过程主要取决于分子量的大小。主要取决于分子量的大小。v低分子较中分子更多被肾小球滤过，有效半衰期低分子较中分子更多被肾小球滤过，有效半衰期约为约为6h6h；中分子有效半衰期为；中分子有效半衰期为12h12h。v5050一一7070的右旋糖酐随尿排出，其余局部经肝的右旋糖酐随尿排出，其余局部经肝代谢，降解为代谢，降解为CO2CO2和和H2OH2O。v局部大分子量的可被单核细胞摄取，在单核巨噬局部大分子量的可被

23、单核细胞摄取，在单核巨噬系统内蓄积。系统内蓄积。药理作用药理作用v1. 1.扩容扩容： 1g 1g右旋糖酐可增加血容量右旋糖酐可增加血容量18ml18ml，维持时间随分子，维持时间随分子量大小而变化。量大小而变化。 v2. 2.影响凝血功能影响凝血功能 也与分子量及用量有关。也与分子量及用量有关。 大剂量抑制血小板聚集大剂量抑制血小板聚集 右旋糖酐覆于血小板膜和血管内皮上，加速纤维右旋糖酐覆于血小板膜和血管内皮上，加速纤维蛋白溶解，并与体内肝素产生协同作用。蛋白溶解，并与体内肝素产生协同作用。v3. 3.改善微循环改善微循环 低分子：抑制血小板和红细胞聚集低分子：抑制血小板和红细胞聚集 降低血

24、粘度降低血粘度 抑制凝血酶抑制凝血酶临床应用临床应用v作为作为扩容扩容的制剂是的制剂是6 6的的中分子右旋糖酐中分子右旋糖酐，含，含氯化钠。氯化钠。v主要适应证：防治低血容量性休克。主要适应证：防治低血容量性休克。v推荐剂量为推荐剂量为1g1gkgkg，最大剂量不超过，最大剂量不超过kgkg为宜，为宜，以免血液过度稀释致凝血功能障碍。以免血液过度稀释致凝血功能障碍。v低分子右旋糖酐主要用于低血容量性休克、预防急低分子右旋糖酐主要用于低血容量性休克、预防急性肾衰竭、脂肪栓塞；有时作为人工心肺机局部预性肾衰竭、脂肪栓塞；有时作为人工心肺机局部预充液、血管造影剂毒性反响的预防药充液、血管造影剂毒性反

25、响的预防药v临床所用浓度为临床所用浓度为1010，溶于，溶于5 5的葡萄糖制剂中。由的葡萄糖制剂中。由于其分子量小，相同剂量时渗透压较中分子为高，于其分子量小，相同剂量时渗透压较中分子为高，因此，血容量增加作用明显，但持续时间短。为此因此，血容量增加作用明显，但持续时间短。为此最好在手术前、手术中和手术后连续应用。最好在手术前、手术中和手术后连续应用。v24h24h用量为用量为101015ml15mlkgkg，经，经6 612h12h输入，每天输入，每天1 1次，次，连续连续3 35 5天，必要时每隔天，必要时每隔1 1天输天输1 1次，直至无血栓形次，直至无血栓形成的危险为止。成的危险为止。

26、不良反响不良反响v1. 1.类变态反响，为右旋糖酐的主要不良反响如皮类变态反响，为右旋糖酐的主要不良反响如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，一般发生率为，疹、荨麻疹、血管神经性水肿，一般发生率为，停止给药即可消失。停止给药即可消失。v严重的过敏反响发生率与输注右旋糖酐前严重的过敏反响发生率与输注右旋糖酐前病人血清中已存在的右旋糖酐反响抗体病人血清中已存在的右旋糖酐反响抗体dextran-dextran-reacting antibodiesreacting antibodies，DRADRA有关。有关。v 当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子右当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子右旋糖酐迅速滤

27、过后堵塞肾小管所致，故在肾功能旋糖酐迅速滤过后堵塞肾小管所致，故在肾功能受损时应防止使用。受损时应防止使用。v3. 3.凝血障碍凝血障碍 v 禁用于血小板减少症及出血疾病。由于扩充血禁用于血小板减少症及出血疾病。由于扩充血容量，心功能不全病人应慎用。容量，心功能不全病人应慎用。全氟碳化合物全氟碳化合物perfluorocarbonsperfluorocarbons，PFCPFCv具有广泛生物医学用途的具有广泛生物医学用途的大家族大家族。v19661966年年ClarkClark和和GollanGollan实验证明：自主呼吸实验证明：自主呼吸的小鼠可以淹没在常压下全氟液体中而存的小鼠可以淹没在常

28、压下全氟液体中而存活活全氟碳化合物可作为呼吸气体载体全氟碳化合物可作为呼吸气体载体的生物医学研究。的生物医学研究。体内过程体内过程vPFCPFC是将碳氢化合物中的是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替氢原子全部由氟原子替代代而产生的一种类环状或直链状有机化合物。而产生的一种类环状或直链状有机化合物。v这些化合物直径在以下，是不溶于水的这些化合物直径在以下，是不溶于水的惰性物质惰性物质，除溶解一些气体和极少数物质外，对蛋白质、脂除溶解一些气体和极少数物质外，对蛋白质、脂类、糖类、无机盐和氢原子类、糖类、无机盐和氢原子完全不溶，完全不溶，与血液也与血液也不相混合。不相混合。v化学性质非常稳定，无毒

29、，在体内不发生代谢转化学性质非常稳定，无毒，在体内不发生代谢转化。化。vPFCPFC大局部在失去外表活性后由肺排出，几乎不大局部在失去外表活性后由肺排出，几乎不由肾排出，粪便仅排出微量。由肾排出，粪便仅排出微量。v另一局部进入肺、脾等被巨噬细胞吞噬。输注后另一局部进入肺、脾等被巨噬细胞吞噬。输注后96h96h内对单核吞噬细胞吞噬有一定抑制，很快恢内对单核吞噬细胞吞噬有一定抑制，很快恢复。复。药理作用药理作用vPFCPFC必须制成不溶于水的乳剂，否那么易必须制成不溶于水的乳剂，否那么易造成栓塞。造成栓塞。vPFCPFC平均分子量万左右，平均分子量万左右，扩容好扩容好药理作用药理作用v目前应用的氟

30、碳乳剂：两种目前应用的氟碳乳剂：两种vFluosol-DAFluosol-DA20%20%，由三种溶液组成，由三种溶液组成v是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；甘油的原液；v是含氯化钠及碳酸氢钠的附加溶液是含氯化钠及碳酸氢钠的附加溶液C C；v是含电解质及羟乙基淀粉的附加溶液是含电解质及羟乙基淀粉的附加溶液H H。原液应保存在原液应保存在-5 -5-30-30，附加溶液保存在，附加溶液保存在4-104-10。使用前以附加溶液溶解原液，。使用前以附加溶液溶解原液，151520min20min即全部溶解，应于即全部溶解，应于24h24h输完。输完。vFluosol-43Fluosol-43药理作用药理作用v与其他血