重症呼吸道感染-经验性诊疗的“始”与“终”[]

1、重症肺部感染概述重症肺部感染概述 重症肺部感染感染包括：重症肺部感染感染包括：重症社区获得性肺炎重症社区获得性肺炎 (SCAP)重症医院获得性肺炎重症医院获得性肺炎 (SHAP) 呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎 (VAP)印洁等. 降阶梯治疗在重症肺部感染治疗中的地位. 中国呼吸与危重监护杂志, 2008;7(1):9-12重症肺部感染患者常具有以下特点重症肺部感染患者常具有以下特点 病情急病情急 免疫低下免疫低下 常合并其他基础疾病常合并其他基础疾病 常存在耐药菌的感染，没有更多机会去逐步调常存在耐药菌的感染，没有更多机会去逐步调整抗生素整抗生素 医源性因素影响与损害，如呼吸治疗、机械通医

2、源性因素影响与损害，如呼吸治疗、机械通气气重症肺炎诊治面临的困难和挑战重症肺炎诊治面临的困难和挑战 临床和影像学诊断特异性很低临床和影像学诊断特异性很低 责任病原体诊断困难责任病原体诊断困难 细菌多重耐药日益严重细菌多重耐药日益严重 临床策略（经验治疗）与细菌学策略（目标临床策略（经验治疗）与细菌学策略（目标治疗）结合存在政策和实践能力上的障碍治疗）结合存在政策和实践能力上的障碍 感染控制措施不力感染控制措施不力重症肺部感染的高危因素重症肺部感染的高危因素HAP6 Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Cri

3、t Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46 患者自身因素 年龄大于6060岁 营养不良 免疫抑制 高死亡风险APACHEAPACHE IIII或SAPSIISAPSII值 急性呼吸窘迫综合征 严重的急慢性疾病 烧伤等 增加口咽部和胃部菌落生成的因素 之前的抗生素疗法 造成吸入或反流的因素 仰卧姿势 反复插管 肺部伤口清洗不便 因创伤和疾病无法移动 瘫痪等VAP 机械通气 年龄大于60岁 高死亡风险APACHE II或SAPSII值 营养不良 急性肺部损伤 烧伤 近期胸腹部手术 胃部pH值增高 长期卧床等重症社区获得性肺炎（重症社区获得性肺炎（SCAPSCAP） 主要标

4、准：主要标准：有创机械通气；有创机械通气；脓毒性休克需要血管加压素脓毒性休克需要血管加压素 ； 次要标准：次要标准： 呼吸频率呼吸频率30次次/分；分； PaO2/FiO2250； 多肺叶浸润；多肺叶浸润； 意识模糊、定力向障碍意识模糊、定力向障碍 高尿素血症（尿素氮高尿素血症（尿素氮20mg/dl）；）； 感染致白细胞减少（感染致白细胞减少（4109/L）。）。 血小板减少（血小板减少（100109/L）。）。 低体温（肛温低体温（肛温36）。）。 低血压需要积极的液体复苏。低血压需要积极的液体复苏。 重症医院获得性肺炎（重症医院获得性肺炎（SHAP）：）： 缺少前瞻性研究，参考缺少前瞻性研

5、究，参考SCAP；有人主张所有；有人主张所有VAP都是都是SHAP.诊断：符合诊断：符合1项主要标准，或项主要标准，或3项次要标准项次要标准Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72。Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356局部感染下呼吸道感染，轻度肺炎肺部扩散急性呼吸衰竭系统性感染菌血症严重脓毒症脓毒性休克多器官衰竭高凝状态全身炎性反应急性器官衰竭低血压灌注不足液体复苏治疗仍然难以纠正低血压重症肺部感染是一种进行性疾病，可能导致患者迅速失代偿、多器官衰竭甚至死亡重症肺部感染病程进展快速重症肺部感染

6、病程进展快速病死率病死率C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗起始充分治疗n= 24不适当治疗不适当治疗n= 16治疗延误治疗延误n= 36不适当治疗治疗延误不适当治疗治疗延误n= 52 1999年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗起始充分治疗与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著

7、下降或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降重症肺部感染延误治疗危害严重重症肺部感染延误治疗危害严重24524%-76%25%-50%37.9%患者死亡率死亡率% 死亡率显著上升死亡率显著上升 医疗费用增加，护理压医疗费用增加，护理压力增高力增高 延长患者在重症监护室延长患者在重症监护室治疗的时间治疗的时间 延长机械通气时间延长机械通气时间2 Choudhuri AH. Ventilator-Associated Pneumonia: When to hold the breath? Int J Crit Illn Inj Sci. 2013 Jul;3(3):169-74.4 De

8、Pascale G, et al. Steroids in severe pneumonia: a literature review. Minerva Anestesiol. 2011 Sep;77(9):902-10.5 Connelly SM, et al. Mortality and time to extubation in severe hospital-acquired pneumonia. Am J Infect Control. 2009 Mar;37(2):143-9.9 研究显示，脓毒休克及合并慢性疾病明显增加重度脓毒症患者病死率 但早期适当的抗菌治疗可明显降低患者死亡率

9、参数风险比P值脓毒性休克1.45 (1.181.76)0.003至少合并一种慢性疾病1.62 (1.341.95)0.0001早期恰当的抗菌治疗0.72 (0.580.88)0.001Zahar JR et al. Crit Care Med.2011;39:1886 1895 一项前瞻性、观察性、队列研究，共纳入3588例重度脓毒症患者，分析影响脓毒症患者 死亡率的风险因素经验性治疗的实施：辅助技术经验性治疗的实施：辅助技术 影像学影像学 病原学早期筛查病原学早期筛查 炎症生物标记物炎症生物标记物经验性治疗的药物选择：参考要点经验性治疗的药物选择：参考要点 两个评估：两个评估： 1.可能的病

10、原体（一般规律、影响因素）可能的病原体（一般规律、影响因素） 2.耐药危险因素耐药危险因素 两个参考：两个参考： 1.指南指南 2.当地流行病学和耐药监测资料当地流行病学和耐药监测资料 参考影像学征象参考影像学征象PCT、CRP、IL-6和乳酸 诊断严重细菌性感染的敏感性和特异性AUC:PCT: 0.94CRP: 0.89IL-6: 0.78与CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是诊断脓毒症更可靠的实验室指标 （PCT与其他指标相比，P均0.001）参考生物标志物参考生物标志物9 Mller B et al. Calcitonin precursors are reliable markers

11、of sepsis in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 2000;28(4):977-983. 1993年，法国学者（年，法国学者（M Assicot）第一个发现）第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染。菌感染和非细菌感染。后来许多学者研究发现，严重全身性细菌、真菌后来许多学者研究发现，严重全身性细菌、真菌和寄生虫感染时，和寄生虫感染时，PCT异位生成，血

12、浆水平异常异位生成，血浆水平异常增高，且增高程度与感染严重程度及预后相关。增高，且增高程度与感染严重程度及预后相关。 在病毒感染时，在病毒感染时，IFN- ( -干干扰素扰素)大量产生，将会抑制大量产生，将会抑制PCT的激活及产生的激活及产生 因此，病毒感染时，因此，病毒感染时，PCT的的浓度将会保持在较低的水平浓度将会保持在较低的水平Bacterial Infection(e.g.Endotoxin) 参考值（参考值（ng/ml）说明说明PCT0.05正常人（正常人（基本没有细菌感染基本没有细菌感染）0.05 PCT 0.5轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶

13、段段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特异性炎症性非特异性炎症0.5PCT 2很大可能为全身细菌感染很大可能为全身细菌感染，但应排除是，但应排除是否为出生小于否为出生小于4848小时的新生儿、严重外小时的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态；或继发于细菌之上的休克等临床状态；或继发于细菌之上的真菌感染真菌感染2 PCT 10全身细菌感染全身细菌感染（脓毒症），并且很大可（脓毒症），并且很大可能发展为严重脓毒症能发展为严重脓毒症PCT 10 严重脓毒症或脓毒性休克严重脓毒症或脓毒性休克 PCT的正常范围

14、是0.05ng/ml 当PCT水平达到0.5ng/ml时，如果排除其他可能导致PCT升高的原因，则说明全身性细菌感染性的可能性高，需要密切随访 随着PCT数值的进一步升高，提示感染的严重程度较高PCT可以反映细菌感染的严重程度PCT浓度与全身性细菌感染的严重程度的相关性）参考值（参考值（ngng/ml/ml）说明说明PCTPCT0.10.1无细菌感染，避免应用抗生素无细菌感染，避免应用抗生素0.10.1 PCT PCT 0.250.25可能无细菌感染，不鼓励应用抗生素可能无细菌感染，不鼓励应用抗生素0.250.25 PCT PCT 0.50.5可能有细菌感染，建议应用抗生素可能有细菌感染，建议

15、应用抗生素PCT0.5PCT0.5存在细菌感染，强烈建议应用抗生素存在细菌感染，强烈建议应用抗生素PCT class1: 0.5病死率PSI评估病死率PCT评估病死率Mortality by PSI class0%5%10%15%20%25%30%35%024681012141618202224262830DayMortality, %PSI Class 1&2PSI Class 3PSI Class 4PSI Class 5Mortality by PSI class0%5%10%15%20%25%30%35%024681012141618202224262830DayMortality,

16、%PSI Class 1&2PSI Class 3PSI Class 4PSI Class 529.90%1273889V10.50%41944375IV2.40%2977290III0.90%5415536I,II% mortTotal NN deadN alivePSI class29.90%1273889V10.50%41944375IV2.40%2977290III0.90%5415536I,II% mortTotal NN deadN alivePSI class病死率PSI 4、5级中仍有部分PCT 0.1 ng/ml的患者病死率较低，PCT与PSI评分结合对筛选PSI4、5级患者

17、中低风险人群更具优势。“PSI” (Pneumonia Severity Index)：肺炎严重度指数PSI评分结合PCT筛选低危肺炎患者更准确12 Huang D, et al. Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med. 2008;52(1):48-58.CRB-65分级和PCT浓度与生存率的关系“CRB-65“ (British Thoracic Society Community Acquired Pneumonia Sever

18、ity Score):肺炎严重度评分n=1546CRB65 class=0CRB65 classes=1-2CRB65 classes=3-4存活率PCT 0.228 ng/ml各级CRB-65评分中，PCT 0.228 ng/ml中存活率均高于98.9%， PCT值与CRB-65评分结合可更好筛选出低危患者CRB-65评分结合PCT筛选低危肺炎患者更准确13 Krger S. et al. Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB-

19、65 classes. Eur Respir J. 2008;31(2):349-55.重症肺部感染的诊治流程临床怀疑 重度肺部感染根据指南开始 经验性抗生素治疗72小时后 重新评估临床改善，阳性培养结果，CPIS值和生物指标得到改善考虑降低治疗强度，在没有MDR的情况下治疗7-8天阴性培养结果，临床稳定或有其他病原解释考虑停止抗生素治疗临床恶化或无反应排除并发症、不适当的抗生素用量或抗生素不敏感病原菌获得影像确认和下呼吸道培养评估MDR感染风险考虑当地抗菌谱考虑发病时间1236 Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons lear

20、ned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46.起始充分治疗降阶梯靶向治疗对于HAP的经验性治疗，2005年ATS指南推荐 早期、适当、广谱抗菌药物足量治疗ATS指南推荐HAP起始充分治疗16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneu

21、monia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.Initial AB Therapy: Key Appropriate Treatment (恰当或确当治疗）恰当或确当治疗）: matching AB sensitivities of the organism to AB Used Adequate Treatment (足够或适当治疗）足够或适当治疗）: appropriate tretment + correct dose,penetration to site of infection,and combinatio

22、n (if needed) Early Tratment (早治，普遍性要求）早治，普遍性要求）中文表述：起始充分抗菌治疗中文表述：起始充分抗菌治疗遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗 显著降低重度肺部感染患者的死亡率n=61n=56n=52n=2614天死亡率（%）8%23% p=0.038%27%p=0.03620 Soo Hoo GW, et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87

23、.HAP/VAP患者14天死亡率遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗 显著缩短HAP患者ICU时间和机械通气时间n=58n=48n=58n=48时间（天）6.25.415.610.4p0.05p0.0520 Soo Hoo GW, et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者ICU住院时间和机械通气时间针对呼吸系统感染，各指南推荐的泰能使用疗程不同疾病亚胺培南推荐疗程

24、HAP7-8天VAP8天 VAP且免疫抑制伴肺坏死的肺炎14天 呼吸道感染致病菌亚胺培南推荐疗程铜绿假单胞菌14天非发酵菌或军团菌感染治疗10-15天阴性菌(呼吸道感染)10-15天 Alfred Sorbello, et al. Registration Trials of Antibacterial Drugs for the Treatment of Nosocomial Pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51 (Supplement 1): S42-S47.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):3

25、88-416ATS/IDSA指南： MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.ATS/IDSA. Am J

26、Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：亚胺培南是起始经验性治疗晚发或伴有MDR感染的严重HAP/VAP患者的一线用药16 American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit

27、 Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.ABX指南：耐药菌感染的常用药物推荐肠杆菌属肠杆菌属鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MRSA亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠西司他丁钠111 哌拉西林哌拉西林/他巴唑坦他巴唑坦221 左氧氟沙星左氧氟沙星221 环丙沙星环丙沙星231 头孢吡肟头孢吡肟 2 头孢他啶头孢他啶221 万古霉素万古霉素 1利奈唑胺利奈唑胺 2 克林霉素克林霉素 2 1：一线推荐用药； 2：二线推荐用药；空白：无活性或活性差，或尚不明确注： 均未推荐头孢哌酮/舒巴坦22 John G .Bartlett et al【著】.John

28、s Hopkins POC-IT Center ABX Guide(2 Edition).Jones and Bartlett Publishers,Inc.2010马小军【译】.ABX指南.科学技术文献出版社.942-959MDR-GNB抗菌治疗抗菌治疗菌菌 株株 首首 选选 备备 选选 说说 明明鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 多粘菌素多粘菌素+亚胺亚胺/美罗培南美罗培南 多粘菌素多粘菌素+利福平利福平 米诺环素米诺环素铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 多粘菌素多粘菌素+碳青霉烯碳青霉烯 多粘菌素雾化吸入多粘菌素雾化吸入嗜麦芽嗜麦芽.单胞菌单胞菌 TMP-SMZ 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸产产E

29、SBL肠杆菌肠杆菌 碳青霉烯碳青霉烯 高剂量头孢吡圬高剂量头孢吡圬 尿路感染：尿路感染： 磷霉素、磷霉素、 呋呋 喃妥因喃妥因 产碳青霉烯酶产碳青霉烯酶 多粘菌素多粘菌素+碳青霉烯碳青霉烯 多粘菌素多粘菌素+利福平利福平GNB 热病（43 rd-ed）2013产ESBL肠杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案治疗方案首选首选治疗治疗 碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类单药治疗(亚胺培南亚胺培南 500mg q6h 或或1g q8h;美罗培美罗培南南1g q8h;厄他培南厄他培南 1g qd)可选可选治疗治疗 多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv) 碳青霉烯类药物是对产碳青霉烯类药物是对产ESBL肠杆菌感染

30、肠杆菌感染(包括肺炎包括肺炎)最为有最为有效的抗菌药物效的抗菌药物 替加环素单药治疗产替加环素单药治疗产ESBL肠肠杆菌肺炎有待进一步评估杆菌肺炎有待进一步评估23 Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148亚胺培南的敏感率高,酶抑制剂复合制剂的敏感率低于80%敏感率(%)2009年度Mohnarin产ESBL菌株肠杆菌科耐药监测N=11552 N=8644N=8892N=10962N=4771N=3763N=3690N=4894N=328 N=237N=224N=3222009年度Mohnarin耐药监测：血标

31、本来源MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案治疗方案首选首选治疗治疗 碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培亚胺培南、美罗培南南)+舒巴坦舒巴坦【给药剂量根据给药剂量根据MIC值调整值调整】可选可选治疗治疗 多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平利福平(10mg/kg q12h iv) 替加环素替加环素+亚胺培南亚胺培南/多粘菌素多粘菌素 替加环素替加环素+亚胺培南亚胺培南+阿米卡星阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对间能增强对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作

32、用较好的协同作用23 Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148HAP抗感染治疗的疗程判断 抗感染治疗的疗程需要根据临床反应（CPIS的下降，血气分析的改善，或生化指标的下降） 起始治疗后，需至少治疗72小时 下呼吸道标本培养阴性，考虑停药或缩短疗程 下呼吸道标本培养阳性，起始治疗的抗菌药物是合适的，患者临床反应良好，可以考虑治疗疗程调整到7-8天 研究显示，监测PCT可以帮助临床合理判断治疗疗程 铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌所致感染需要更长的治疗时间3 Barbier F, et al. Hospital-acq

33、uired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013 May;19(3):216-28.CPIS：临床肺部感染评分PCT 可以判断严重感染预后及评估危重风险严重社区获得性肺炎(CAP)需要机械通气治疗患者21 Boussekey N, et al. Procalcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneumon

34、ia. Intensive Care Med 2006;32(3):469-72死亡率（%）VAP抗生素治疗：抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效疗程疗效相似；病死率相似；病死率18.8 Vs 17.2；复发；复发率率28.9 Vs 26.0。但是，铜绿假单胞但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。菌等非发酵菌例外。JAMA 2003;290:2588疗程和累积存活率疗程和累积存活率01020304050600.00.20.40.60.81.015-day 8-day存活概率 复发患复发患MDRMDR菌的出现菌的出现支气管镜检查后天数42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038 Superinfection resistance 14 38 0.017MRSA 5 14Candida spp. 8 14Pseudomonas aeruginosa 8 16Variabl