疾病负担-仇雷

1、肺炎球菌疾病：肺炎球菌疾病：被遗忘的儿童健康杀手被遗忘的儿童健康杀手 北京科园信海北京科园信海 仇雷仇雷肺炎球菌肺炎球菌28%1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-5152.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-1043.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep! !疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病是导致疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病是导致全球全球5岁以下儿童死亡的首要病因岁以下儿童死亡的首要病因1全球：每年全球：每年70-100万万(约每分钟约每分钟2

2、名名) 5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病岁以下儿童死于肺炎球菌疾病2亚太地区：亚太地区：每小时约有每小时约有 49名名儿童死于肺炎球菌肺炎儿童死于肺炎球菌肺炎3：: 100 nm肺炎球菌：致病性和血清型肺炎球菌：致病性和血清型 肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖，肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖，荚膜荚膜多糖具有致病性多糖具有致病性 1 荚膜多糖决定了肺炎球菌的血清型，已有荚膜多糖决定了肺炎球菌的血清型，已有90种血清型种血清型 1，7种主要血清型导致种主要血清型导致80%以以上侵袭性病例上侵袭性病例 2 荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的抗体可对人体产生保护作用，

3、疫苗也是以抗体可对人体产生保护作用，疫苗也是以此为基础研制的此为基础研制的 11. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121肺炎球菌疾病肺炎球菌疾病肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称肺炎球菌是儿童肺炎最主要的致病菌之一肺炎球菌是儿童肺炎最主要的致病菌之一对新加坡对新加坡1702名社区获

4、得性肺炎儿童中分离的细菌进行分析发现名社区获得性肺炎儿童中分离的细菌进行分析发现1 ： 肺炎球菌是首要致病细菌肺炎球菌是首要致病细菌1. Wen C. CHIANG, et al. Respirology 2007;12:254261. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90中华医学会儿科学分会呼吸学组最新制定的中华医学会儿科学分会呼吸学组最新制定的儿童社区获得性肺炎管儿童社区获得性肺炎管理指南理指南指出指出2 ：%“肺炎球菌是出生肺炎球菌是出生20 天后各年龄期小儿社区获得性肺炎天后各年龄期小儿社区获得性肺炎的首位病原菌的首位病原菌”32.464.

5、373.0134.8148.7192.8193.4630.7673.6773.60.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0痢疾痢疾颅内出血颅内出血神经管畸形神经管畸形溺水溺水意外窒息意外窒息腹泻腹泻先天性心脏病先天性心脏病出生窒息出生窒息早产或低出生体重早产或低出生体重肺炎肺炎肺炎是中国肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首要病因岁以下儿童死亡的首要病因王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264；（1/10万）2000年全国5岁以下儿童前十位病种死因别死亡率 肺炎是中国肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首要病因岁以下儿童死亡

6、的首要病因肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌1对加拿大对加拿大79名细菌性脑膜炎儿童中分离的细菌进行分析发现名细菌性脑膜炎儿童中分离的细菌进行分析发现2 ： 肺炎球菌是首要致病细菌肺炎球菌是首要致病细菌1.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P3922. Wellman MB, et al. Otology & Neurotology 2003;24:907-912.年龄因素年龄因素12岁以下儿童岁以下儿童65岁以上老人环境因素环境因素1 集体看护的儿童（幼儿园/托儿所

7、）体质因素体质因素1 早产儿和低出生体重儿2 慢性疾病：慢性心、肺疾病，尤其是紫绀型先天性心脏病和心力衰竭糖尿病 免疫缺陷患有需要接受免疫抑制剂治疗或放射治疗的疾病，如恶性肿瘤等肾衰或肾病综合征先天性免疫缺陷病 HIV感染 患镰状细胞病，功能性或实质性无脾 1. CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 2.Hjuler T, et al. CID 2007;44:1051-1056.肺炎球菌疾病的易感因素肺炎球菌疾病的易感因素2岁以下婴幼儿是肺炎球菌疾病的主要易感人群岁以下婴幼儿是肺炎球菌疾病的主要易感人群各年龄组各年龄组IPD的发病率（美国）的发病率（美国）病例数/100

8、,000人口年龄组（岁） CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38.肺炎球菌疾病以抗生素治疗为主肺炎球菌疾病以抗生素治疗为主 治疗肺炎球菌疾病常用抗生素汪复、张婴元主编. 实用抗感染治疗学, 2004版. 头孢曲松头孢曲松红霉素红霉素青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林氧氟沙星氧氟沙星万古霉素万古霉素头孢呋辛头孢呋辛肺炎球菌对常用抗生素不敏感率增高肺炎球菌对常用抗生素不敏感率增高-青霉素、大环内酯类及头孢菌素青霉素、大环内酯类及头孢菌素姚开虎等. 中国当代儿科杂志 2008;10(3):275-279我国儿童临床分离的肺炎球菌对常用抗生素的不敏感率（2000-2002年 vs 2006

9、-2007年）致病菌对抗生素耐药使治疗难度增加致病菌对抗生素耐药使治疗难度增加死亡死亡 耐药致病菌导致的感染往往是致命的患病患病病程加长，致病菌扩散到人群机会增大医疗费用医疗费用治疗费用增高，需要新的和更加昂贵的药物有限的解决方法有限的解决方法抗生素品种更新，但新药有限World Health Organization Report on Infectious Diseases 2000. Overcoming Antimicrobial Resistance接种疫苗接种疫苗 对抗儿童肺炎球菌疾病的对抗儿童肺炎球菌疾病的最佳方法之一最佳方法之一WHO疫苗可预防疾病分级疫苗可预防疾病分级 入选评

10、级范围的疾病分为入选评级范围的疾病分为3级级极高度优先极高度优先高度优先高度优先中度优先中度优先肺炎球菌疾病肺炎球菌疾病疟疾疟疾人乳头瘤病毒感染人乳头瘤病毒感染霍乱霍乱登革热登革热乙型脑炎乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎（流行性脑脊髓膜炎（A A、CC、W135W135、Y Y）狂犬病狂犬病轮状病毒感染轮状病毒感染季节性流行性感冒季节性流行性感冒伤寒伤寒黄热病黄热病甲型肝炎甲型肝炎戊型肝炎戊型肝炎流行性脑脊髓膜炎（流行性脑脊髓膜炎（B B）腮腺炎腮腺炎风疹风疹水痘水痘注：一些疾病（如注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围级范围W

11、HO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116152007：WHO推荐优先将推荐优先将PCV7纳入各国国家免疫规划纳入各国国家免疫规划基于基于PCV7对对 公共卫生健康的重大影响，公共卫生健康的重大影响，WHO建议：建议：“优先将优先将七价肺炎球菌结合疫苗七价肺炎球菌结合疫苗纳入各国国家免疫规划中纳入各国国家免疫规划中”。“ 在在 5 岁以下儿童死亡率大于岁以下儿童死亡率大于 50/1,000 活产或年死亡人数大于活产或年死亡人数大于 50,000 的国家，应当将的国家，应当将七价肺炎球菌结合疫苗七价肺炎球菌结合疫苗作为国家免疫规划中作为国家免疫规划中的高度优先项目的

12、高度优先项目”2007年年世界卫生组织意见书世界卫生组织意见书WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104162008:WHO推荐优先引入推荐优先引入PCV7并保持并保持PCV7在婴儿中的高接在婴儿中的高接种率种率基于基于PCV7在成人以及未到接种月龄的婴儿中所表现出来的显著在成人以及未到接种月龄的婴儿中所表现出来的显著的群体保护作用，的群体保护作用，WHO建议：建议：“相比于相比于PPV23，应更优先引入，应更优先引入PCV7并保持并保持PCV7在婴儿中在婴儿中的高接种率的高接种率”2008年年世界卫生组织意见书世界卫生组织意见书WHO. Weekly e

13、pidemiological record 2008, 83, 373-384指南指南于于2010年年2月正式发表月正式发表 发表机构：中华医学会儿科学分会、中华预防医学会两大权威机构联合发表 发表杂志：中华儿科杂志，2010年2月刊，第48卷，第2期指南指南的撰稿人来自多学科、多领域的撰稿人来自多学科、多领域陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光陆权教授上海交通大学附属儿童医院王辉教授中国医学科学院余宏杰教授中国疾病预防控制中心 执笔执笔人人 参与审定人员（以汉语拼音为序）参与审定人员（以汉语

14、拼音为序）19总结总结 肺炎球菌肺炎球菌疾病危害：疾病危害：4高高 高携带：高携带：5岁以下儿童岁以下儿童1/4携带携带 高发病：高发病：64%肺炎，肺炎，37%脑膜炎脑膜炎 高死亡：全球每年高死亡：全球每年70-100万，亚洲每分钟万，亚洲每分钟1个个 高致残：后遗症严重，瘫痪、智力低下、失聪高致残：后遗症严重，瘫痪、智力低下、失聪 2岁以下的儿童是肺炎球菌的主要易感人群岁以下的儿童是肺炎球菌的主要易感人群 肺炎球菌的多重耐药率高达肺炎球菌的多重耐药率高达88%以上，使治疗难度增加以上，使治疗难度增加 接种疫苗是对抗儿童肺炎球菌疾病的最佳方法之一接种疫苗是对抗儿童肺炎球菌疾病的最佳方法之一

15、全球对肺炎球菌疾病预防非常重视全球对肺炎球菌疾病预防非常重视肺炎球菌结合疫苗：肺炎球菌结合疫苗：揭开儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章揭开儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章(1)19101920193019401950196019701980199020001977年年首个肺炎球菌多糖疫苗首个肺炎球菌多糖疫苗(14价价)注册使用注册使用1911年年开始研发肺炎球菌疫苗开始研发肺炎球菌疫苗1940s发现青霉素，疫苗研发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，发兴趣减弱，随后发随后发现尽管使用抗生素，现尽管使用抗生素，仍有很多病人无法治仍有很多病人无法治愈甚至死亡愈甚至死亡1960s重新研发多价肺炎球菌疫苗重新研发多价肺

16、炎球菌疫苗肺炎球菌结合疫苗：肺炎球菌结合疫苗：揭开儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章揭开儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章(2)19101920193019401950196019701980199020002000年年首个肺炎球菌结合疫苗首个肺炎球菌结合疫苗(沛儿沛儿)在美国上市在美国上市满足了满足了2岁以下儿童免疫预防的需要岁以下儿童免疫预防的需要1983年年23价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市但不能用于但不能用于2岁以下儿童的免疫预防岁以下儿童的免疫预防肺炎球菌结合疫苗的必要性：肺炎球菌结合疫苗的必要性：满足了满足了2岁以下婴幼儿预防接种的需要岁以下婴幼儿预防接种的需要肺炎球

17、菌结合疫苗肺炎球菌结合疫苗肺炎球菌多糖疫苗肺炎球菌多糖疫苗抗原成分抗原成分 结合抗原： 肺炎球菌荚膜多糖 白喉变异蛋白白喉变异蛋白半抗原： 肺炎球菌荚膜多糖免免疫疫特特点点2岁儿童免疫应答 好好 差免疫记忆 能诱导能诱导 不能诱导抗体活性 强强 弱适用对象适用对象 2岁以下儿童岁以下儿童 未接种过该疫苗的2-5岁儿童 2岁以上高危人群高危人群 65岁以上老年人WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104. 注意：注意：2岁以下婴幼儿岁以下婴幼儿是肺炎球菌的最主要易感人群是肺炎球菌的最主要易感人群沛儿概述沛儿概述成分成分制备工艺制备工艺作用机理作用机理沛儿的成

18、分沛儿的成分7种血清型多糖：种血清型多糖：4、 6B 、9V、14、18C、19F和和23F白喉杆菌载体蛋白白喉杆菌载体蛋白CRM197：与多糖抗原结合，形成更：与多糖抗原结合，形成更有效的结合疫苗有效的结合疫苗磷酸铝佐剂：增强免疫原性磷酸铝佐剂：增强免疫原性 氯化钠和注射用水氯化钠和注射用水未使用硫柳汞防腐剂未使用硫柳汞防腐剂有有无无沛儿血清型覆盖率高沛儿血清型覆盖率高国外研究显示，在沛儿上市前，其所包含的国外研究显示，在沛儿上市前，其所包含的7种血清型所导致的侵种血清型所导致的侵袭性肺炎球菌疾病（袭性肺炎球菌疾病（IPD）约占所有）约占所有IPD的的80%左右左右11. Hausdorff

19、 WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-1212. 姚开虎等. 中国住院儿童肺炎流行病学调查. 待发表02040608010012014016018020019F23F6B1449V18C19A6A5317F15B10A11A33F其他其他分离株数分离株数8 81 1% %血清型血清型中国中国5岁以下住院肺炎岁以下住院肺炎儿童分离的致病肺炎儿童分离的致病肺炎球菌中，沛儿的血清球菌中，沛儿的血清型覆盖率约为型覆盖率约为81% 25060708090100累积累积 % %荚膜多糖荚膜多糖包膜（荚膜多糖）包膜（荚膜多糖）肺炎球菌肺炎球菌荚膜多糖与载体蛋白结合形

20、成更有效的结合疫苗荚膜多糖与载体蛋白结合形成更有效的结合疫苗白喉杆菌白喉杆菌CRM载体蛋白载体蛋白CRMCRM链接链接沛儿复杂的生产过程沛儿复杂的生产过程 大规模发酵和提纯各型多糖及蛋白载体大规模发酵和提纯各型多糖及蛋白载体沛儿沛儿结合物混合在一起形成疫苗结合物混合在一起形成疫苗各型多糖分别活化并与蛋白载体各型多糖分别活化并与蛋白载体CRM197结合结合46B9V1418C19F23F质量控制质量控制通过通过质量控制质量控制通过通过质量控制质量控制通过通过白喉杆菌白喉杆菌沛儿总的生产时间为沛儿总的生产时间为52周周活化和结合第3阶段大约需要4个月7价多聚糖的净化4, 6B, 9V, 14, 1

21、8C, 19F , 23F 发酵净化第2阶段大约5个月第1阶段大约2个月制造业 CRM197发酵净化第4阶段大约需要2个月配方和质量检测第5阶段大约需要3个月灌装和包装分别重复7次分别重复7次大量结合总的生产时间大约为总的生产时间大约为12个月个月一批沛儿的生产需要大量的装置和数以千计专业人员一批沛儿的生产需要大量的装置和数以千计专业人员52周周 (12个月个月) 的努力才能获得的努力才能获得全球应用经验全球应用经验免疫原性免疫原性有效性有效性安全性安全性接种沛儿后免疫反应接种沛儿后免疫反应情况如何？情况如何？沛儿的免疫原性评价沛儿的免疫原性评价 检测血清型特异性抗体IgG 首要终点为3剂基础

22、免疫接种后4周 抗体保护水平（血清型特异性抗体几何平均浓度，GMC） 2005年WHO建议各血清型采用同一抗体保护水平为0.35g/ml1 国外多项研究显示： 沛儿可在2岁以下儿童中诱导有效免疫应答，达到有效抗体保护水平，并能产生免疫记忆21. WHO Technical Report Series, No. 927, 20052. WHO position paper. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104. 沛儿预防肺炎球菌疾病沛儿预防肺炎球菌疾病效果如何？效果如何？临床研究：预防临床研究：预防2岁以下儿童岁以下儿童疫苗血清型疫苗血清型IPD的有效性为的有

23、效性为97.4% 美国，美国，1995年年10月月1999年年4月月 随机随机, 双盲双盲, 对照临床试验对照临床试验 结果：预防结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为的有效性为 97.4%Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195有效性：(1-沛儿组病例数/对照组病例数)*100%95%CI：82.7%-99.9%，p 0.001有效性：有效性：97.4%注：疫苗血清型指沛儿覆盖的7种血清型。IPD：侵袭性肺炎球菌疾病，定义为在正常无菌部位分离到肺炎球菌，如肺炎球菌脑膜炎、菌

24、血症等。98%CDC. MMWR. 2008;57 (06):144-148人群监测：人群监测：5岁以下儿童岁以下儿童疫苗血清型疫苗血清型IPD的发病率下降的发病率下降98%上市前上市前上市后上市后人群监测：人群监测：2岁以下儿童岁以下儿童IPD死亡率降低死亡率降低60%以上以上1995-2001年年IPD总死总死亡人数亡人数=408接种沛儿后死亡率降接种沛儿后死亡率降低低60%以上以上约约70% 的死亡率发生的死亡率发生在在6月龄至月龄至2岁儿童中，岁儿童中，而该人群正是沛儿可而该人群正是沛儿可保护的对象保护的对象Redelings M Arch Pediatr Adolesc Med 20

25、05: 159:195-6沛儿沛儿全部IPD死亡率肺炎球菌脑膜炎死亡率肺炎球菌败血症死亡率年死亡数/100,000人口 横断面研究横断面研究 美国，美国，39.0）0.902.511.70红斑101111.6913.86硬结/肿胀9.8812610.43触痛(妨碍手臂运动)3.114.122.90接种规范接种规范免疫程序免疫程序接种方法接种方法沛儿的免疫程序沛儿的免疫程序基础免疫基础免疫加强免疫加强免疫3.5月龄月龄4.5月龄月龄5.5月龄月龄12-15月龄月龄1剂次1剂次1剂次1剂次接种第接种第1剂时的年龄剂时的年龄基础免疫基础免疫加强免疫加强免疫7-11月龄月龄2剂次剂次，每次接种至少间隔

26、1个月1剂次剂次，12月龄后，与第2次接种至少间隔2个月12-23月龄月龄2剂次剂次，每次接种至少间隔2个月24月龄月龄-5岁岁1剂次剂次免疫程序免疫程序 各年龄组查漏免疫程序各年龄组查漏免疫程序 沛儿说明书 常规免疫接种程序常规免疫接种程序从从100天天左右开始左右开始沛儿的接种方法沛儿的接种方法 肌肉注射接种肌肉注射接种 首选部位为首选部位为 婴儿的大腿前外侧区域（股外侧肌）婴儿的大腿前外侧区域（股外侧肌） 或儿童的上臂三角肌或儿童的上臂三角肌沛儿说明书 总结总结 沛儿满足了沛儿满足了2岁以下儿童预防接种的需要，揭开了儿童肺岁以下儿童预防接种的需要，揭开了儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章炎球菌

27、疾病预防的新篇章 沛儿预防沛儿预防2岁以下儿童疫苗血清型岁以下儿童疫苗血清型IPD的有效性为的有效性为97.4% 沛儿安全性得到沛儿安全性得到WHO全球疫苗安全委员会确认全球疫苗安全委员会确认 沛儿已在全球沛儿已在全球110多个国家和地区广泛使用，多个国家和地区广泛使用， 并被其中并被其中75多多个国家个国家和地区和地区列入免疫规划列入免疫规划 作为全球唯一对作为全球唯一对2岁以下儿童有效的肺炎球菌疫苗，沛儿岁以下儿童有效的肺炎球菌疫苗，沛儿获得获得WHO的权威推荐的权威推荐沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？是否可以待宝宝大一些再接种，以减少接种针次，节约是否可以

28、待宝宝大一些再接种，以减少接种针次，节约费用？费用？沛儿与其它肺炎球菌疫苗有什么区别？沛儿与其它肺炎球菌疫苗有什么区别？同是预防肺炎、脑膜炎的疫苗，同是预防肺炎、脑膜炎的疫苗，Hib疫苗与沛儿有何区别？疫苗与沛儿有何区别？接种了沛儿，就不会得肺炎（或脑膜炎等）了吗？接种了沛儿，就不会得肺炎（或脑膜炎等）了吗？沛儿的价格为什么这么贵？沛儿的价格为什么这么贵？答：有必要。有必要。沛儿用于预防由肺炎球菌感染造成的肺炎、脑膜炎等肺炎球菌疾病，该类疾病特点表现为“四高”： 高死亡率1、 高发病率2,3、 高致残性4 高治疗成本： 婴幼儿肺炎平均8000-10000元以上； 平均住院一周以上，误工与精神负

29、担沉重2岁以下的宝宝是肺炎球菌疾病的最主要易感对象5，尤其需要疫苗保护，而沛儿是唯一对2岁以下婴幼儿有效的肺炎球菌疫苗1沛儿目前已被75个国家纳入国家免疫规划（NIP），可见其接种必要性Q1：沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？：沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？1.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90. 3.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P3924.Baraff LJ, et al. Pediatric Infect Dis J 1993; 12: 389-394

30、. 5.CDC. MMWR 2000;49:1-38 答：答：不建议推迟疫苗接种！不建议推迟疫苗接种！ 儿童肺炎球菌疾病呈现年龄越小发病越高的特点，2岁以下婴幼儿是疾病的最主要易感对象1， 越早接种，越早获得疫苗的保护。及时为宝宝接种疫苗，可以保护宝宝安全度过易感期。Q2：是否可以待宝宝大一些再接种，：是否可以待宝宝大一些再接种，以减少接种针次，节约费用？以减少接种针次，节约费用？1.CDC. MMWR 2000;49:1-38 2.杨锡强，易著文主编. 儿科学(第6版). P181答： 目前的肺炎球菌疫苗有沛儿（小儿肺炎球菌结合疫苗）和肺炎球菌多糖疫苗两种 沛儿是唯一对2岁以下婴幼儿有效的的