第十七章细胞信号转导

1、第十七章第十七章 细胞信号转导细胞信号转导Cellular signal transduction细胞信号转导细胞信号转导含义：细胞对环境信号的应答、启动细胞内信号转导含义：细胞对环境信号的应答、启动细胞内信号转导通路、最终调节基因表达和代谢生理反应。通路、最终调节基因表达和代谢生理反应。主要内容：胞间信使、胞内信使、受体跨膜信号转主要内容：胞间信使、胞内信使、受体跨膜信号转导、细胞质和细胞核内信号转导通路、细胞内信号网导、细胞质和细胞核内信号转导通路、细胞内信号网络及其对基因表达和生理功能的调节控制。络及其对基因表达和生理功能的调节控制。研究意义：研究意义：多细胞生物的每一个细胞都是在统一的

2、指多细胞生物的每一个细胞都是在统一的指挥下，协调一致的进行着生命活动。这其中细胞间的挥下，协调一致的进行着生命活动。这其中细胞间的信号转导是必不可少的。信号转导是必不可少的。第一节第一节 细胞通讯的方式细胞通讯的方式第二节第二节 信号分子与受体信号分子与受体第三节第三节 主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径第四节第四节 细胞信号转导网络细胞信号转导网络 第五节第五节 细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学第一节第一节 细胞通讯的方式细胞通讯的方式一、神经传导一、神经传导神经系统信息以动作电位方式传导，分泌神经神经系统信息以动作电位方式传导，分泌神经递质递质离子通道型受体离子通道型受体二、体液

3、传导二、体液传导信号分子：激素、细胞因子、生长因子信号分子：激素、细胞因子、生长因子分泌方式：自分泌、旁分泌、内分泌分泌方式：自分泌、旁分泌、内分泌（一）激素：（一）激素：由特殊分化的细胞（内分泌腺）分泌的化由特殊分化的细胞（内分泌腺）分泌的化学物质，由血液运送至特定靶细胞，发挥学物质，由血液运送至特定靶细胞，发挥特殊作用特殊作用分类：分类：类固醇激素、甲状腺激素：类固醇激素、甲状腺激素： 直接进入细胞发挥作用直接进入细胞发挥作用蛋白质、肽类、儿茶酚胺类激素：蛋白质、肽类、儿茶酚胺类激素： 与膜受体结合与膜受体结合（二）细胞因子（二）细胞因子由细胞分泌的一类信息物质，作用于特由细胞分泌的一类信

4、息物质，作用于特定的靶细胞，调节其生长、分化。定的靶细胞，调节其生长、分化。种类：白介素、干扰素种类：白介素、干扰素（三）生长因子：（三）生长因子：EGF、PDGF、ECGF、 FGF、NGF、CSF（四）神经递质（四）神经递质第二节第二节 信号分子与受体信号分子与受体胞间通讯的信号分子（第一信使）：胞间通讯的信号分子（第一信使）： 细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质 激素、神经递质、细胞因子、生长因子等。激素、神经递质、细胞因子、生长因子等。胞内通讯的信号分子（胞内通讯的信号分子（第二信使第二信使）：）： 在细胞内传递信息的小分子化合物在细胞内传递信

5、息的小分子化合物 环腺苷酸（环腺苷酸（ cAMP ）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（ cGMP ） 钙离子（钙离子（ Ca2+）、）、 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（ IP3 ） 二酰甘油（二酰甘油（ DG ）、）、 一氧化氮（一氧化氮（ NO ）一、信号分子一、信号分子二、受体的概念与特征二、受体的概念与特征概念概念: : 细胞膜或细胞内的一些天然分子，细胞膜或细胞内的一些天然分子， 能够识别和结合有生物活性的化学能够识别和结合有生物活性的化学 信号物质（配体信号物质（配体,ligand),ligand),从而启动从而启动 一系列信号转导，最后产生相应的一系列信号转导，最后产生相应的 生物学效应。生物学

6、效应。特征特征：特异性、亲和性、可饱和性、可逆性、特异性、亲和性、可饱和性、可逆性、产生特定生理效应产生特定生理效应受体的功能受体的功能识别与结合：识别与结合：信号转导：跨膜信号转导信号转导：跨膜信号转导生物学效应：生物学效应：受体的分类与结构特点受体的分类与结构特点 离子通道型离子通道型受体受体细胞表面受体细胞表面受体 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 （膜受体）（膜受体） 催化型受体催化型受体 酶偶联型受体酶偶联型受体 胞内受体胞内受体 核受体核受体 1. 1. 离子通道型受体离子通道型受体（配体门控离子通道）（配体门控离子通道） 多亚基组成的环状寡聚体结构多亚基组成的环状寡聚体结构 胞外有

7、配体结合位点胞外有配体结合位点 介导快速突触信号传递介导快速突触信号传递特点特点Acetylcholine-Gated Na+ Channels (Nicotinic Acetylcholine Receptors; nAChR)2. G蛋白偶联型受体（蛋白偶联型受体（GPCR）结构特点结构特点七跨膜的单一肽链七跨膜的单一肽链N端位于胞外，端位于胞外，C端位于胞内端位于胞内胞外：配体结合位点胞外：配体结合位点胞内：胞内：G蛋白识别结合位点蛋白识别结合位点介导多种信号分子（生物胺、光和气介导多种信号分子（生物胺、光和气味等感觉刺激、脂质衍生物、肽类）味等感觉刺激、脂质衍生物、肽类）的细胞应答的细

8、胞应答3. 催化型受体和酶偶联型受体催化型受体和酶偶联型受体催化型受体：受体本身具有酶活性。催化型受体：受体本身具有酶活性。 转化生长因子转化生长因子(TGF- )受体受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 心房肽心房肽(ANP)受体受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 表皮生长因子表皮生长因子(EGF)受体受体 血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子(PDGF)受体受体 胰岛素受体受体胰岛素受体受体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶结构特点结构特点 具有跨膜结构的酶蛋白具有跨膜结构的酶蛋白 胞外配体结合区胞外配体结合区 一次跨膜疏水结构区一次跨膜疏水结构区 胞内酶活性结构区胞内酶活性结构区酪氨酸蛋白激酶

9、受体酪氨酸蛋白激酶受体酶偶联型受体：受体本身无酶活性，但酶偶联型受体：受体本身无酶活性，但与非受体酪氨酸蛋白激酶相偶联。与非受体酪氨酸蛋白激酶相偶联。 细胞因子受体：细胞因子受体：白细胞介素受体、干扰素受体、白细胞介素受体、干扰素受体、T淋巴细胞和淋巴细胞和B淋巴细胞抗原受体。淋巴细胞抗原受体。酶偶联型受体酶偶联型受体4. 核核受体受体转录因子型受体转录因子型受体单链蛋白单链蛋白4个结构区：个结构区：l 转录激活区转录激活区 l DNA结合区结合区 l 激素结合区激素结合区l 铰链区铰链区一、一、G蛋白偶联型受体的信号转导蛋白偶联型受体的信号转导（一）异三聚体（一）异三聚体G蛋白介导蛋白介导G

10、PCR信号信号跨膜转导跨膜转导第三节第三节 主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径G蛋白蛋白：是一种鸟苷三磷酸结合蛋白，是一种鸟苷三磷酸结合蛋白， 具有具有GTP酶活性。一般是指与酶活性。一般是指与 细胞表面受体偶联的异三聚体细胞表面受体偶联的异三聚体 G蛋白，介导多种胞外信号的蛋白，介导多种胞外信号的 跨膜信号转导。跨膜信号转导。小小G蛋白：单体的小分子鸟苷三磷酸结蛋白：单体的小分子鸟苷三磷酸结 合蛋白。合蛋白。 亚基：亚基：3946kDa，具有，具有GTP酶活性酶活性 不同不同G蛋白蛋白亚基不同，是亚基不同，是G 蛋白分类的依据。蛋白分类的依据。 亚基：亚基：36kDa 亚基：亚基：78

11、kDaG蛋白的结构蛋白的结构以非共价键紧密结合以非共价键紧密结合受体受体G蛋白效应酶（离子通道）第二信使蛋白效应酶（离子通道）第二信使 G蛋白自身的活蛋白自身的活化和非活化作为一化和非活化作为一种分子开关，将膜种分子开关，将膜外的信号转换为膜外的信号转换为膜内的信号并进一步内的信号并进一步放大信号。放大信号。 （二）胞内信号转导通路（二）胞内信号转导通路1. cAMP-PKA信号通路信号通路2. IP3和和DG双信使信号通路双信使信号通路cAMP-PKA信号通路信号通路胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、促胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素和生长激素抑制素、胰岛素、肾上腺皮质

12、激素和生长激素抑制素、胰岛素、抗血管紧张素抗血管紧张素II等等G蛋白蛋白(s/i) 与受体（与受体（ Rs /i）、腺苷酸环化酶）、腺苷酸环化酶（AC）偶联发挥作用，传递信号。）偶联发挥作用，传递信号。AC被活化被活化, 催化催化ATP生成生成cAMP，进一步激，进一步激活胞内活胞内cAMP-PKA信号通路产生效应。信号通路产生效应。霍乱毒素可抑制霍乱毒素可抑制Gs活性，导致疾病发生。活性，导致疾病发生。百日咳毒素抑制百日咳毒素抑制Gi 而致病而致病。Gs/ Gi的作用机制的作用机制百日咳毒素百日咳毒素（）霍乱毒素霍乱毒素（） ATP cAMP 5 -AMPACPDEMg2+ PPiMg2+

13、H2OlcAMP的产生与灭活的产生与灭活 产生：腺苷酸环化酶（产生：腺苷酸环化酶（AC） 催化催化ATP生成生成cAMP 灭活：环核苷酸磷酸二酯酶（灭活：环核苷酸磷酸二酯酶（PDE） 催化催化cAMP水解生成水解生成5-AMPcAMP-PKA信号通路信号通路PKA信号通路信号通路蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase, PK)：催化蛋白质：催化蛋白质 磷酸化的酶。磷酸化的酶。蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(protein phosphatase, PP): 催化蛋白质脱去磷酸的酶。催化蛋白质脱去磷酸的酶。cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶(cAMP dependent protein kina

14、se, PKA): 催化其靶蛋白的催化其靶蛋白的 丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。 PKA的结构与调节的结构与调节 调节亚基调节亚基(R)： cAMP结合部位结合部位 催化亚基催化亚基(C)：激酶催化活性：激酶催化活性 PKA的作用：的作用： 调节糖糖代谢调节糖糖代谢-快速的生理反应快速的生理反应 转录调节转录调节-迟缓而持久的基因表达调控迟缓而持久的基因表达调控 ( (无活性形式无活性形式) () (活性形式活性形式) )PKA的调节的调节快速的生理反应快速的生理反应PKA调节糖代谢调节糖代谢迟缓而持久的基因表达调控迟缓而持久的基因表达调控Gq 的作用机制的作用机制 胞外

15、信号分子与质膜受体结合，通过胞外信号分子与质膜受体结合，通过Gq激活肌醇磷脂信号通路（双信使系统）激活肌醇磷脂信号通路（双信使系统）发挥生物学效应。发挥生物学效应。 质膜上的磷脂酶质膜上的磷脂酶C(PLC), 催化磷脂酰催化磷脂酰肌醇肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）水解成）水解成1,4,5-三磷三磷酸肌醇（酸肌醇（IP3）和二酰甘油）和二酰甘油(DG)，分别启动，分别启动胞内胞内IP3 /Ca2+和和DG/PKC信号通路。信号通路。 Gq的作用机制的作用机制 IP3 /Ca2+-CaMK II信号通路信号通路 IP3与内质网上的受体结合，使内质网 Ca2+释放到胞浆，胞内Ca2+水平增

16、加， 启动Ca2+信号系统，通过激活Ca2+/钙 调素（calmodulin, CaM）依赖的酶类， 产生效应。 DG/ Ca2+-PKC信号通路信号通路 DG激活PKC ，磷酸化蛋白质和酶类， 产生效应。总总 结结Gs和和Gi与与AC偶联，控制偶联，控制AC的活性的活性, 调节调节cAMP-PKA信号通路，产生快速生理反应或信号通路，产生快速生理反应或缓慢而持久的生物学效应。缓慢而持久的生物学效应。Gq通过激活肌醇磷脂信号通路，启动通过激活肌醇磷脂信号通路，启动IP3 /Ca2+-CaMK II和和DG/ Ca2+-PKC双信号通路双信号通路二、二、催化型受体催化型受体和和酶偶联型酶偶联型受

17、体的信号转导受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶在细胞生长、增殖、分化等酪氨酸蛋白激酶在细胞生长、增殖、分化等过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切联系密切联系 1. 酪氨酸蛋白激酶受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶受体的信号转导2. 酪氨酸蛋白激酶偶联型受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶偶联型受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶受体又称受体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶受体又称受体酪氨酸蛋白激酶(receptor tyrosine kinase, RTK), 催化型受体。催化型受体。受体结构受体结构胞外的配体结合区胞外的配体结合区: EGF、PDGF、insulin胞内的胞内的P

18、TK活性区活性区: 底物底物/自身酪氨酸磷酸化自身酪氨酸磷酸化跨膜结构区：一次跨膜跨膜结构区：一次跨膜Ras-MAPK信号通路信号通路信号识别结构域：信号识别结构域：Src同源结构域同源结构域(Src homology domain; SH)SH2：识别并结合磷酸酪氨酸残基：识别并结合磷酸酪氨酸残基 (phosphotyrosine; pY)SH3：识别并结合富含脯氨酸结构域：识别并结合富含脯氨酸结构域 (Proline-riched domain; PRD)Ras蛋白蛋白Ras蛋白蛋白 癌基因产物癌基因产物 小小G蛋白：较弱的蛋白：较弱的GTP酶活性酶活性Ras蛋白的作用：蛋白的作用： 激活

19、激活MAPK信号级联反应信号级联反应 调节细胞的生长、增殖、发育分化调节细胞的生长、增殖、发育分化GRFssGRFs: guanine-nucleotide releasing factors GAPs: GTPase activating proteinsRas蛋白循环蛋白循环MAPK信号家族信号家族 MAPK (Mitogen-activated protein kinases) ： 促分裂原活化蛋白激酶，一种丝促分裂原活化蛋白激酶，一种丝/苏蛋白激酶苏蛋白激酶（PSTK），包括），包括ERK、JNK、p38等。等。 家族成员：家族成员： 1. ERKs(extracellular sig

20、nal-regulated kinases) 细胞增殖、存活细胞增殖、存活 2. JNKs(c-Jun N-terminal kinases) 细胞凋亡细胞凋亡 3. P38 细胞凋亡细胞凋亡MAPKs的激活（的激活（MAP kinase Cascade ）：）：蛋白激酶级联反应蛋白激酶级联反应受体本身无酶受体本身无酶活性，但与活性，但与非非受体酪氨酸蛋受体酪氨酸蛋白激酶白激酶相偶联相偶联酪氨酸蛋白激酶偶联型受体酪氨酸蛋白激酶偶联型受体非受体酪氨酸蛋白激酶非受体酪氨酸蛋白激酶JAK PTKs (just another kinase/janus kinases)： JAK1、JAK2、JAK3

21、、PYK2Src PTKs: Src、Fyn、Lyn、Yes、Frk、Fgr、Hck、Lck、Blk信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子 (signal transducer and activator transcription; STAT)家族成员：家族成员： STAT1、 STAT2、 STAT3、TAT4、 STAT5a、 STAT5b 、 STAT6JAK-STAT信号通路信号通路JAK-STAT信号通路信号通路三、细胞核内信号转导三、细胞核内信号转导一、一、核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导二、二、转录因子调控的信号转导转录因子调控的信号转导核受体介导的信号转导核受体

22、介导的信号转导核受体超家族：核受体超家族：类固醇激素受体：类固醇激素受体： 糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、 雌激素受体、孕激素受体雌激素受体、孕激素受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体维甲酸受体维甲酸受体维生素维生素D3受体受体孤儿受体孤儿受体作用机制：作用机制：配体直接扩散进入配体直接扩散进入胞内，与受体结合，胞内，与受体结合，激活受体，直接调激活受体，直接调节基因转录。节基因转录。转录因子调控的信号转导转录因子调控的信号转导 胞外信号分子与膜受体结合，通过磷胞外信号分子与膜受体结合，通过磷酸化级联反应使各种转录因子磷酸化酸化级联反应使各种转录因子磷酸化 ，引起

23、转录因子核转位引起转录因子核转位(STATs、NF-B) ，影响转录因子的影响转录因子的DNA结合活性结合活性(AP-1、p53) ，调节转录因子转录激活功能，调节转录因子转录激活功能(c-Jun、CREB)。第四节第四节 细胞信号转导网络细胞信号转导网络一、信号转导网络的分子基础信号转导网络的分子基础二、信号转导网络二、信号转导网络三、蛋白质可逆磷酸化在信号三、蛋白质可逆磷酸化在信号 转导中的作用转导中的作用分子基础：信号域、接头蛋白、锚定蛋白、分子基础：信号域、接头蛋白、锚定蛋白、 信号转导模块信号转导模块信号网络：一种信号激活多种通路信号网络：一种信号激活多种通路 不同信号通路的整合与聚

24、合不同信号通路的整合与聚合 相互协同、相互制约相互协同、相互制约蛋白质可逆磷酸化在信号蛋白质可逆磷酸化在信号转导中的作用转导中的作用蛋白激酶与蛋白磷酸酶蛋白激酶与蛋白磷酸酶参与跨膜信号转导的启动参与跨膜信号转导的启动参与细胞内信号转导参与细胞内信号转导参与信号转导的调节参与信号转导的调节参与信号网络构筑参与信号网络构筑第五节第五节 细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学一、细胞信号转导与肿瘤一、细胞信号转导与肿瘤二、细胞信号转导与动脉粥样硬化二、细胞信号转导与动脉粥样硬化三、细胞信号转导与缺血性脑损伤三、细胞信号转导与缺血性脑损伤一、细胞信号转导与肿瘤一、细胞信号转导与肿瘤 （一）原癌基因与抗癌

25、基因（一）原癌基因与抗癌基因l原癌基因原癌基因(protooncogene; proto-onc) 病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene; v-onc) 细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncongene; c-onc)l抗癌基因抗癌基因(anti-oncogene)癌基因癌基因l原癌基因表达产物原癌基因表达产物:生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体蛋白激酶蛋白激酶(SrcPTKs)GTP结合蛋白结合蛋白(Ras)转录因子转录因子l抗癌基因表达产物：抗癌基因表达产物：p53（二）原癌基因与抗癌基因表达产物（二）原癌基因与抗癌基因表达产物二、细胞信号转导与动脉粥样硬化二

26、、细胞信号转导与动脉粥样硬化PDGF (Platelet derived growth factor)酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)Ras-MAPK三、细胞信号转导与缺血性脑损伤三、细胞信号转导与缺血性脑损伤兴奋毒、兴奋毒、Ca2+超载、自由基形成超载、自由基形成缺血性脑损伤缺血性脑损伤急性坏死急性坏死(necrosis)迟发性神经元损伤迟发性神经元损伤(细胞凋亡细胞凋亡apoptosis) THANK YOU!二、鸟苷酸环化酶受体的信号转导二、鸟苷酸环化酶受体的信号转导l鸟苷酸环化酶受体，催化型受体，鸟苷酸环化酶受体，催化型受体， 又称受体鸟苷酸环化酶又称受体鸟苷酸环化酶(RGC)配体：心房钠尿肽配体：心房钠尿肽(atrial natriuretic peptides;ANPs)信号转导：信号转导：ANPs + RGC cGMP PKGl可溶性鸟苷酸环化酶（可溶性鸟苷酸环化酶（CGC）配体：一氧化氮配体：一氧化氮(NO)信号转导：信号转导：NO + CGC cGMP PKGl细胞通讯细胞通讯(cell communicaiton)： 是指信号细胞发出的信息传递到是指信号细胞发出的信息传递到 靶细胞产生相应的反应。靶细胞产生相应的反应。l细胞间