(乐沙定)晚期大肠癌肝转移培训幻灯RTD

1、1让让 更更 多多 生生 命命 重重 现现 光光 彩彩A Brighter Perspective For More Patients乐沙定乐沙定新一代铂类化疗药新一代铂类化疗药创造结直肠癌肝转移患者创造结直肠癌肝转移患者长期生存的希望长期生存的希望-含乐沙定含乐沙定的的FOLFOX方案方案循证依据疗效保证循证依据疗效保证2全球每年全球每年940,000 新发新发CRC病例病例50% 以上伴有肝转移以上伴有肝转移超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移Find new data source?循证依据疗效保证循证依据疗效保证3Stangl R et al. La

2、ncet 1994;343:1404101.00.80.60.40.200123456生存概率生存概率%诊断后的时间诊断后的时间切除切除 (n=340)局部化疗局部化疗 (n=123)全身化疗全身化疗 (n=70)无治疗无治疗 (n=484)肝转移灶切除患者可获得长期的生存肝转移灶切除患者可获得长期的生存年年循证依据疗效保证循证依据疗效保证4结直肠癌结直肠癌肝转移肝转移可切除可切除 10-20%不能切除不能切除 80-90%绝大部分肝转移患者是初始不能切除绝大部分肝转移患者是初始不能切除手术手术化疗化疗五年生存率五年生存率30-40%5年生存率年生存率1-2%循证依据疗效保证循证依据疗效保证5

3、新辅助化疗能将肝转移由不可手术新辅助化疗能将肝转移由不可手术转化成可手术吗？转化成可手术吗？循证依据疗效保证循证依据疗效保证6可以！可以！Paul Brousse 医院医院 - 2047 例患者例患者 (4，1988 12，2003)无法切除无法切除开始无法切除开始无法切除可切除可切除化疗化疗 : 1512 (74%)14%86%28%72%切除切除 : 740循证依据疗效保证循证依据疗效保证7初始不能手术肝转移患者初始不能手术肝转移患者新辅助化疗的考虑终点新辅助化疗的考虑终点n化疗使病灶变为可切除化疗使病灶变为可切除 是否选择最高RR的化疗方案，使切除率最大化？n终点终点 PFS是主要疗效终

4、点（ECMTG，2007） 次要终点 肝脏毒性肝脏毒性 缓解率缓解率 所有病情都可以达到所有病情都可以达到R0切除切除n生物治疗是否必要？生物治疗是否必要？ 毒性是否可以接受？RR是否显著提高并增加切除率？EUROPEAN JOURAL OF CANCER, 43(2007):2037-2045循证依据疗效保证循证依据疗效保证8哪个方案是最佳选择？哪个方案是最佳选择？nFOLFOXnFOLFOXIRInFOLFIRInFOLFOX/FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗nFOLFOX/FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗循证依据疗效保证循证依据疗效保证9含乐沙定含乐沙定的的FOLFOX方案方

5、案循证依据疗效保证循证依据疗效保证10其中其中58例患者：肉眼完全切除例患者：肉眼完全切除74例未手术病人例未手术病人Giacchetti et al (1999)时间时间 (年年)病人病人 (%)100080604020012345678977例接受二次手术病人例接受二次手术病人151例例初期无法手术切除肝转移灶的患者初期无法手术切除肝转移灶的患者治愈的机会治愈的机会含含乐沙定乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，创造治愈机会获得二次手术，创造治愈机会循证依据疗效保证循证依据疗效保证11研究研究GiachettiGiachetti1 1 Giachetti

6、Giachetti2 2 Adam Adam3 3 Alberts Alberts4 4 Tournigand Tournigand5 5 可切除的病人可切除的病人(%)(%) 51 32 13.6 41 22 51 32 13.6 41 22 完全切除（）完全切除（） 38 21 6.3 33.3 13 38 21 6.3 33.3 13* *5-5-年生存年生存(%)(%) 50 35 50 35 中位中位 OSOS（月）（月） 48(25-71)48(25-71) 31.4 (20.4-34.8) 31.4 (20.4-34.8) 47 47 1. Giacchetti et al. (

7、1999); 2. Giacchetti et al. (2000); 3. Adam et al. (2001); 4. Alberts et al. ASCO 2003; 5. Tournigand et al. (2004)* p=0,02/Folfiri (9%)含含乐沙定乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，创造治愈机会获得二次手术，创造治愈机会循证依据疗效保证循证依据疗效保证12含伊立替康的含伊立替康的FOLFIRI方案方案循证依据疗效保证循证依据疗效保证13Tournigand 研究研究 (N=220)FOLFIRIFOLFIRI(一线一线二线二

8、线)(一线一线 二线二线)病人数病人数1116910981RR54%4%56%15%肝转移切除肝转移切除9% Tournigand et al., JCO 2004循证依据疗效保证循证依据疗效保证14初始不能切除的肝转移病人化疗后的二初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率次切除率Oxaliplatin- basedAdam, 2001Giacchetti, 1999Alberts, 2003Tournigand, 2004Adam, 2004Irinotecan- basedPozzo, 2004Ducreux, 2003Tournigand, 2004701151421111439405

9、510914513621133331939%50%- - 33%- Chemotherapy Pts Surgery (%) 5-yr OS循证依据疗效保证循证依据疗效保证15三药联合的效果怎么样呢？三药联合的效果怎么样呢？循证依据疗效保证循证依据疗效保证16比较比较FOLFOXIRI与与FOLFIRI作为晚期结直作为晚期结直肠癌一线治疗的肠癌一线治疗的III期试验期试验FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P值值RR*（%）35600.0001CR+PR+SD*（%）6881R0切除（切除（%）（所有患者）（所有患者）6150.033R0切除（切除（%）（限于肝转移）（限于肝转

10、移）12360.017PFS（月）（月）6.99.80.0006OS（月）（月）16.7+22.60.032*外部审查；+67%二线FOLFOXFalcone et al., JCO 2007循证依据疗效保证循证依据疗效保证17FOLFOXIRI是最好的方案吗是最好的方案吗?从缓解率上看似乎是，但是从缓解率上看似乎是，但是n类似的另外一个希腊试验没有这么成功类似的另外一个希腊试验没有这么成功（Souglakos, BJC 2006）；）；n伊立替康的肝脏毒性值得关注；伊立替康的肝脏毒性值得关注；n试验的样本量相当小；试验的样本量相当小；循证依据疗效保证循证依据疗效保证18伊立替康化疗对于肝脏安

11、全吗？伊立替康化疗对于肝脏安全吗？循证依据疗效保证循证依据疗效保证19伊立替康可引起严重的肝脏损害伊立替康可引起严重的肝脏损害N=406 回顾性研究回顾性研究1992年至年至2005年的肝转年的肝转移移CRC肝切除治疗肝切除治疗 用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进行病用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进行病理评估理评估: 脂肪变脂肪变 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝窦受损肝窦受损无术前化疗无术前化疗 n=158; 38.9%有术前化疗有术前化疗 (n=248; 61.1%)中位时间中位时间=16周周 (范围范围270周周)1. 5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶 (5-FU)/ 亚叶酸亚叶酸(LV) 单用单用: 15.5%2.

12、 依立替康依立替康 + 5-FU/LV: 23.1%3. 乐沙定乐沙定 + 5-FU/LV: 19.5%4. 其它治疗其它治疗: 3.0%Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循证依据疗效保证循证依据疗效保证20乐沙定化疗可出现肝窦阻塞；乐沙定化疗可出现肝窦阻塞；伊立替康化疗可以引起严重的脂肪性肝炎伊立替康化疗可以引起严重的脂肪性肝炎P0.001P0.001P0.001P0.0011.9%1.9%18.9%18.9%4.4%4.4%20.2%20.2%4.8%4.8%6.3%6.3%4.3%4.3%0 %0 %Vau

13、they J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循证依据疗效保证循证依据疗效保证21伊立替康导致的脂肪性肝炎能伊立替康导致的脂肪性肝炎能显著增加术后显著增加术后90天死亡率和术后肝脏衰竭天死亡率和术后肝脏衰竭14.7 %14.7 %* *5.8 %5.8 %* * *1.6 %1.6 %* *0 %0 %0.8 %0.8 %* * * * *p=0.01p=0.01* *p=0.001p=0.001Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循证依据疗效保证循证

14、依据疗效保证22新辅助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性新辅助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性n伊立替康：会引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝n乐沙定：肝窦阻塞综合征，没有表现出伴围手术期死亡风险升高-蓝肝n为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时，必须考虑缓解率和毒性两个因素含伊立替康的方案不够安全，不是最佳选择！含伊立替康的方案不够安全，不是最佳选择！循证依据疗效保证循证依据疗效保证23联合生物靶向药物能否提高不可切联合生物靶向药物能否提高不可切除肝转移的切除率呢？除肝转移的切除率呢？循证依据疗效保证循证依据疗效保证24贝伐单抗：近期的贝伐单抗：近期的III期试验期试验贝

15、伐单抗没有提高缓解率贝伐单抗没有提高缓解率方案方案缓解率缓解率参考参考FOLFOX36%OPUS，BokemeyerFOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗46%FOLFIRI39%CRYSTAL，van Cutsem P=0.004；FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗47%FOLFOX38%XELOX-1/NO16966 SaltzFOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗38%FOLFIRI36%Falcone, P=0.001；FOLFOXIRI60%FOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗41%PACCE；HechtFOLFOX，贝伐单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗39%CAPOX+贝伐单抗贝伐单抗44%

16、CAIRO2；PuntCAPOX，贝伐单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗44%循证依据疗效保证循证依据疗效保证25西妥昔单抗：近期的西妥昔单抗：近期的III期试验期试验野生型野生型Kras加西妥昔单抗可提高加西妥昔单抗可提高RR方案方案缓解率缓解率参考参考FOLFOX37%OPUS，Bokemeyer 2008; P=0.01FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗61%FOLFIRI43%CRYSTAL，Van Cutsem 2008; P=0.0025；FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗61%循证依据疗效保证循证依据疗效保证26OPUS and Crystal 肝转移切除率肝转移切除率p=

17、0.0034*odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.5循证依据疗效保证循证依据疗效保证27不可切除肝转移新辅助化疗的不可切除肝转移新辅助化疗的最佳化疗方案是什么最佳化疗方案是什么?n Kras状态未知或突变型的患者状态未知或突变型的患者nFOLFOX是标准治疗；nFOLFOXIRI的选择有效，但不安全，不建议使用；nFOLFOX+贝伐单抗安全，但既不提高缓解率，也不提高可切除率；n野生型野生型Kras的患者的患者nFOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗提高可切除率；n由于安全性问题，不建议使用含伊立替康的方案；FOLFOX是标准治疗方案，是最佳新辅助化疗是标准治疗方案

18、，是最佳新辅助化疗方案，是病人长期生存的保障！方案，是病人长期生存的保障！循证依据疗效保证循证依据疗效保证28可切除的结直肠癌肝转移的治疗可切除的结直肠癌肝转移的治疗循证依据疗效保证循证依据疗效保证29EPOC: 研究设计研究设计随随机机分分组组SurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 个周期个周期(3个月个月)N=3646 个周期个周期(3个月个月)主要终点主要终点: PFS次要终点次要终点: 安全性安全性循证依据疗效保证循证依据疗效保证30EPOC: 中期结果中期结果ASCO 2005安全性数据证明安全性数据证明, 围手术围手术FOLFOX的毒性可以接受的毒性可以接受术中

19、和术后并发症的发生率可以接受术中和术后并发症的发生率可以接受ASCO 2006术前化疗使肿瘤直径平均相对降低术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30%缩小中位数缩小中位数13 mm FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异 33.5 mm 比比 45 mm病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前采用病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前采用FOLFOX4化疗有望能够改善生存化疗有望能够改善生存2006ASCO, ab.3500循证依据疗效保证循证依据疗效保证31开始术后化疗开始术后化疗 115EPOC: 试验流程试验流程知情同意知

20、情同意随机分组随机分组: 364术前术后化疗术前术后化疗182手术手术182不合格不合格1111开始术前开始术前 化疗化疗 171切除切除 152切除切除151影像学检查显示可切除影像学检查显示可切除手术时诊断可切除手术时诊断可切除Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.循证依据疗效保证循证依据疗效保证32EPOC: 结果结果化疗患者数化疗患者数N 手术患者手术患者数数N 3年年PFS的绝对的绝对差异差异, % 危险比危险比 (可信区间可信区间)P值值所有患者所有患者182182+7.2% (28.1% 至至 35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058所有可评价患者所有可评价患者171171+8.1% (28.1% 至至 36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041所有手术切除患者所有手术切除患者151152+9.2% (33.2% 至至 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger et al. ASC